Papel do canal de sódio voltagem dependente 1.5 em fibras sensoriais TrkB positivas no desenvolvimento da dor neuropática induzida por paclitaxel

• Processo: 24/04992-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Thiago Mattar Cunha
• Beneficiário: Francisco Isaac Fernandes Gomes
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Assunto(s): Canais de sódio Dor neuropática Quimioterapia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: canais de sódio | Dor neuropática | Nav1 | neurônio sensorial | quimioterapia | TrkB | 5 | Dor e Analgesia

Resumo

A dor neuropática é uma doença do sistema somatossensorial que pode resultar de diversos fatores etiológicos, como insultos mecânicos, biológicos, metabólicos ou químicos. Os agentes quimioterápicos usados para tratar o câncer podem causar dor neuropática devido à sua neurotoxicidade aos neurônios sensoriais primários, causando funcionamento aberrante dessas células e levando a dor duradoura em pacientes com câncer. Este efeito adverso está entre as principais causas de interrupção da quimioterapia, que está diretamente associada à recorrência do câncer. Vários fatores estão associados ao início, manutenção e cronificação da dor neuropática induzida por quimioterapia, entre eles, os canais de sódio dependentes de voltagem demonstraram desempenhar um papel significativo neste contexto patológico. Esses canais estão implicados na transdução, transmissão e propagação de estímulos nociceptivos, e sua importância é fundamental para a dor. Dados preliminares do nosso grupo lançaram luz sobre um papel desconhecido do canal de sódio Nav1.5 nos neurônios do gânglio da raiz dorsal. Nossas descobertas mostram que o gene que codifica Nav1.5, Scn5a, é enriquecido em neurônios TrkB positivos após dor neuropática induzida por paclitaxel após reanálises de banco de dados de sequenciamento de RNA de células únicas de neurônios sensoriais. Além disso, nossa abordagem por bioinformática revelou que a expressão do gene Scn5a é uma das assinaturas gênicas de neurônios TrkB positivos de neurônios sensitivos de camundongos e humanos, tal achado foi corroborado com a análise por RNA scope da expressão de Snc5a pelos neurônios TrkB positivos. Além disso, ao diminuir a expressão do gene Scn5a por RNA interferência, atenuamos o comportamento nociceptivo de camundongos submetidos à dor neuropática induzida por paclitaxel. Em conjunto, estes resultados apontam para um possível papel do Nav1.5 na dor neuropática induzida pelo paclitaxel. Como tal, este projeto visa investigar o papel do Nav1.5 nos neurônios TrkB positivos nesse contexto de dor neuropática. Para atingir esse objetivo, abordagens moleculares, genéticas, comportamentais e eletrofisiológicas serão empregadas para dissecar o papel do Nav1.5 no sistema nociceptivo e seu envolvimento na dor neuropática após quimioterapia com paclitaxel. A comprovação dessa hipótese acrescentaria um conceito importante e inédito ao campo de pesquisa da dor crônica, sugerindo um novo alvo para terapias mais eficazes em relação aos mecanismos analgésicos.