Potencialização da função antitumoral de células NK de pacientes com câncer de mama triplo-negativo por meio de modulação epigenética

• Processo: 24/13774-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Vladmir Cláudio Cordeiro de Lima
• Beneficiário: Daniela Delechiave
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/14034-8 - Caracterização dos perfis da cromatina e transcricional de células T de pacientes com adenocarcinoma gástrico como estratégia para o descobrimento de alvos imunoterapêuticos, AP.JP
• Assunto(s): Neoplasias mamárias Células matadoras naturais Imuno-oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de mama | células NK | modulação epigenética | resposta antitumoral | Imuno-oncologia

Resumo

À medida que o tumor progride, o microambiente tumoral (TME) imunossupressor se estabelece. Como consequência, células imunes perdem a capacidade de eliminação tumoral e se tornam disfuncionais. Nesse sentido, células NK perdem a habilidade de produção de grânulos citotóxicos e se tornam incapazes de eliminar adequadamente as células tumorais. Para recuperar o potencial de eliminação tumoral dessas células, que estão envolvidas diretamente nos processos de imunovigilância e imunoedição, uma alternativa de terapia celular para pacientes oncológicos é a utilização de inibidores de immune checkpoints (ICI), como anti-PD1 e anti-CTLA-4. Visto que, para células terminalmente exaustas, os ICI comercialmente disponíveis não são completamente eficientes, buscamos combinações terapêuticas que potencializem o uso desses inibidores para as células NK. Dado o comprometimento epigenético visto em células imunes terminalmente exaustas, postulamos que a reversão deste processo em células imunes por meio de inibidores epigenéticos pode ser chave para resgatar as suas funções antitumorais, o que poderia surgir como alternativa terapêutica para pacientes refratários à imunoterapia. Dados preliminares do nosso grupo mostram que a terapia epigenética é eficaz na modulação do fenótipo efetor de linfócitos T do tecido tumoral de pacientes com carcinoma renal de células claras, o que abre precedentes para a modulação epigenética da resposta imune em outros tipos tumorais. Desse modo, buscaremos revigorar as funções antitumorais de células NK do TME de pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TNBC) por meio da inibição do complexo CBP/p300, um complexo proteico responsável pela indução da acetilação da lisina 27 na histona 3 (H3K27ac). Num estudo piloto liderado pela aluna Daniela Delechiave, a nossa abordagem epigenética foi capaz de aumentar a expressão de mediadores citotóxicos e inflamatórios em células NK circulantes, o que pode ser indicativo de um eventual efeito potencializador da função de células NK presentes no TME de pacientes com TNBC. Neste sentido, o restabelecimento das funções antitumorais de células NK terminalmente exaustas por meio de modulação epigenética pode facilitar o desenho de estratégias terapêuticas combinatórias promissoras capazes de beneficiar pacientes com TNBC refratárias à imunoterapia isoladamente.