Avaliação do papel das armadilhas extracelulares de neutrófilos na patogênese e controle da replicação pulmonar de Legionella spp.

• Processo: 24/13944-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Dario Simões Zamboni
• Beneficiário: Rhanoica Oliveira Guerra
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/11342-6 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares, AP.TEM
• Assunto(s): Legionella Morte celular Neutrófilos Pneumonia Imunidade inata
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Infecção Pulmonar | Legionella | morte celular | neutrófilos | Pneumonia | Imunidade Inata

Resumo

Legionella spp. são bactérias Gram-negativas que podem infectar os seres humanos por meio da inalação de aerossóis contaminados e desencadeia a Doença dos Legionários, uma pneumonia severa que pode levar à morte. O sistema imune inato desempenha um papel crucial no reconhecimento inicial do patógeno. Um dos principais mecanismos de defesa do hospedeiro em resposta à infecção por L. pneumophila é a ativação dos inflamassomas, que são complexos multiproteicos formados no citosol das células. Isso resulta na liberação de citocinas pró-inflamatórias (IL-1² e IL-18) e na morte celular piroptótica mediada pela Gasdermina-D (GSDMD). A piroptose é responsável pela eliminação do nicho replicativo bacteriano e pela formação de detritos celulares, conhecidos como armadilhas intracelulares induzidas por poro, que são subsequentemente eliminados por fagócitos. Além disso, durante a piroptose, a célula se rompe, e libera Padrões Moleculares Associados a Danos (DAMPs) no meio extracelular, que podem amplificar a resposta inflamatória ao recrutar e ativar outras células, como os neutrófilos. Os neutrófilos, além de sua capacidade fagocítica e liberação de enzimas líticas, podem formar armadilhas extracelulares, conhecidas como NETs, compostas por redes de DNA descondensado complexado com histonas e proteínas granulares. Pesquisas também mostraram que outras células do sistema imunológico, como os macrófagos, são capazes de liberar armadilhas extracelulares, denominadas armadilhas extracelulares de macrófagos (MET). Tanto as NETs quanto as METs desempenham papéis cruciais na captura e eliminação de microrganismos invasores. No entanto, ainda não foram realizadas investigações abrangentes sobre a ocorrência dessas armadilhas extracelulares durante a infecção por L. pneumophila, nem sobre as vias de sinalização e a dinâmica de liberação das NETs e METs. Estudos indicam que a formação de poros pela GSDMD é um passo fundamental na liberação das NETs, sugerindo uma coordenação entre as vias do inflamassoma e a via de morte celular conhecida como NETose. Além disso, a produção excessiva e a depuração inadequada das armadilhas extracelulares estão envolvidas na fisiopatologia de várias doenças pulmonares. No contexto da doença pulmonar causada por L. longbeachae, que é letal em camundongos, é crucial investigar se a liberação das NETs e METs contribui para a fisiopatologia da doença. Compreender as funções e os mecanismos moleculares das armadilhas extracelulares poderá possibilitar o desenvolvimento de terapias direcionadas para controlar sua produção, oferecendo estratégias voltadas ao tratamento de infecções bacterianas pulmonares.