Reposicionamento de fármacos para o desenvolvimento de terapias inovadoras para leishmaniose cutânea: explorando a tripanotiona redutase como alvo molecular

• Processo: 24/05272-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2028
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
• Pesquisador responsável: Luiz Felipe Domingues Passero
• Beneficiário: Sarah Santos de Lima Melchert
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB-CLP). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus Experimental do Litoral Paulista. São Vicente , SP, Brasil
• Assunto(s): Fármacos Leishmaniose cutânea Leishmaniose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alvo molecular | fármaco | Leishmaniose Cutânea | oral | Reposicionamento | Tratamento tópico | Tripanotiona redutase | Leishmanioses

Resumo

A leishmaniose é uma doença tropical negligenciada que acomete aproximadamente 1 milhão de pessoas anualmente no mundo. Embora seja uma doença com elevado número de espécies de Leishmania infectantes à seres humanos, e ocasionar uma ampla variedade de manifestações clinicas, poucos fármacos são utilizados para o tratamento da doença, e sua administração resulta em inúmeras desvantagens durante a terapia, como: efeito limitado, resistência do parasito, efeitos colaterais severos e alto custo. Deste modo, a busca pelo desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para leishmaniose tem demonstrado urgência e se tornado uma peça fundamental no controle da doença. O reposicionamento de fármacos é uma técnica que permite a seleção de fármacos já aprovados para sua utilização em novas doenças. O uso de modelagem computacional demonstra ser uma abordagem eficaz para a identificação de afinidade entre uma molécula (fármaco) e uma proteína alvo selecionada, permitindo o desenvolvimento de terapias de modo mais rápido, seguro e com menor custo, demonstrando ser um forte aliado à estratégia de reposicionamento de fármacos. Todavia, a seleção de uma proteína alvo é de extrema relevância durante o desenvolvimento de uma terapia, podendo influenciar na seletividade do fármaco direcionada ao patógeno. A tripanotiona redutase é uma enzima exclusiva da família Trypanosomatidae, que atua no controle redox destes protozoários e vem demonstrando ser um forte candidato a alvo nos fármacos anti-Leishmania. Deste modo, o presente trabalho tem por objetivo reposicionar fármacos nas leishmanioses que tenham capacidade de inibir a enzima tripanotiona redutase de L. (L.) amazonensis. Para tanto os objetivos específicos constituem em 1) avaliar a interação de fármacos com a enzima tripanotiona redutase de L. (L.) infantum por métodos computacionais e selecionar os fármacos com maior potencial de inibição da enzima; 2) produzir proteína TR recombinante e avaliar a capacidade de fármacos selecionados em inibir a atividade enzimática da TR; 3) avaliar a atividade de fármacos selecionados em formas promastigotas e amastigotas intracelulares de L. (L.) amazonensis, avaliando seus possíveis mecanismos de ação; 4) produzir e caracterizar uma nanoformulação com o fármaco que apresentar melhor eficácia em modelo experimental de leishmaniose cutânea; 5) avaliar a eficácia terapêutica do fármaco nanoformulado na leishmaniose cutânea experimental e 6) avaliar alterações histopatológicas e imunológicas nos estudos in vivo.