Avaliação de alterações proteômicas no spliceossomo em células resistentes de leucemia mieloide crônica com mutação T315I.

• Processo: 24/11153-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Vitor Marcel Faça
• Beneficiário: Adrieli Silva de Carlis
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Leucemia mieloide Mutação Proteômica Processamento alternativo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Leucemia Mielóide Crônica | mutação | proteômica | spliceossomo | Splicing alternativo | Bioquímica do Câncer

Resumo

A leucemia mieloide crônica (LMC) é caracterizada pela presença da oncoproteína BCR-ABL1, com ativação constitutiva de sua atividade tirosinoquinase e pela transformação neoplásica de células-tronco hematopoiéticas. O desenvolvimento de inibidores tirosinoquinase (TKI) específicos para BCR-ABL1, como o mesilato de imatinibe, representou um avanço no tratamento da LMC, porém ainda há desafios terapêuticos, como se observa no caso da mutação T315I que oferece resistência a todos os TKIs disponíveis. A identificação da associação da proteína IRS1 com BCR-ABL1 e a demonstração dos efeitos antineoplásicos do inibidor farmacológico NT157 de IGF1R-IRS1/2 em modelos celulares, independente da mutação para T315I, abriram novas perspectivas para redução do impacto da resistência em pacientes. Por conseguinte, há a necessidade de complementação terapêutica baseada em alvos moleculares coadjuvantes de ação transformante de BCR-ABL1. Há evidências de que células da LMC são dependentes do spliceossomo e a inibição farmacológica dessa maquinaria pode afetar seletivamente a sobrevivência de células tumorais. O direcionamento de inibidores do spliceossomo é uma nova estratégia terapêutica, mostrando resultados promissores em tumores sólidos e malignidades hematopoiéticas. Há várias drogas com potencial de estudo das numerosas vias celulares afetadas pelo splicing e dos próprios componentes do spliceossomo, como é o caso da Eritromicina e Clotrimazol, porém ainda não há estudos clínicos utilizando essas drogas com fins terapêuticos para a LMC. Por isso, o fármaco oral H3B-8800 tambémserá utilizado neste projeto por se destacar pelos estudos clínicos, demonstrando ser um inibidor de moléculas do complexo SF3b do spliceossomo. Em resumo, serão exploradas as alterações no spliceossomo no modelo de células leucêmicas Ba/F3 WT e resistentes Ba/F3 T315I ao tratamento com Imatinibe em LMC. Com isso, esperamos expandir uma nova fronteira de estudo do câncer focada nas intercorrelações de splicing envolvendo suas manifestações na proteômica, a qual tem o potencial significativo de elucidar novos alvos tumorais envolvidos no câncer, com possíveis impactos para a aplicação de novos fármacospara o tratamento da LMC resistente ao Imatinibe.