Combinação de ebselen e N-acetilcisteína para tratar células deficientes de XPC: Estresse oxidativo, antioxidantes e metabolismo mitocondrial.

• Processo: 24/14039-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Thiago de Souza Freire
• Beneficiário: Milena Siolin Martins
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Antioxidantes Estresse oxidativo Metabolismo mitocondrial
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antioxidantes | Estresse oxidativo | metabolismo mitocondrial | Bioquímica

Resumo

Xeroderma pigmentoso grupo de complementação C (XPC) é uma proteína que participa da etapa de reconhecimento de lesões que causam alterações estruturais no DNA, reparadas pela via de Reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER). Indivíduos afetados pela deficiência de XPC apresentam hipersensibilidade à radiação solar, caracterizada por maior risco de desenvolver câncer de pele, condição conhecida como xeroderma pigmentoso. No entanto, indivíduos e modelos animais deficientes na proteína XPC também apresentam fenótipos que não estão diretamente relacionados à deficiência de NER, sugerindo que o XPC atua em outras vias e regula funções celulares independentes do reparo do DNA. Nosso grupo mostrou que a deficiência de XPC leva ao uso desequilibrado dos complexos respiratórios mitocondriais, com diminuição da atividade do complexo I e aumento da atividade do complexo II. Além disso, foi observada maior geração de espécies reativas de oxigênio mitocondrial e diminuição da atividade da glutationa peroxidase (GPx), fator essencial das defesas antioxidantes. Juntas, essas características tornam as células deficientes em XPC mais sensíveis a compostos que causam estresse oxidativo. Mecanisticamente, o aumento da produção mitocondrial de H2O2 nas células XPC leva à estabilização e ativação do p53, que é responsável por parte dos fenótipos associados à deficiência de XPC. Além disso, o H2O2 desempenha um papel central no desequilíbrio redox observado em células deficientes em XPC. Assim, levantamos a hipótese de que intervenções que modulam a produção mitocondrial de H2O2 têm o potencial de corrigir o fenótipo de células deficientes em XPC. Como a ausência de XPC é caracterizada por uma diminuição na atividade da GPx, propomos o uso do mimético da GPx, ebselen. Ebselen é um dos mais promissores miméticos de GPx tendo sua atividade peroxidase validada in vitro e in vivo, sendo também o primeiro a ser utilizado em ensaios clínicos como agente antioxidante e neuroprotetor, tendo sua eficácia comprovada.