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Respostas dos sistemas antioxidantes celulares ao estresse oxidativo mitocondrial induzido por estatinas em músculo esquelético de camundongos hipercolesterolêmicos

Processo: 14/11261-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2014
Vigência (Término): 31 de maio de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Aníbal Eugênio Vercesi
Beneficiário:Estela Natacha Brandt Busanello
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Estresse oxidativo   Sistema musculoesquelético   Inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutases

Resumo

Diversos estudos demonstram a segurança para a saúde humana do uso de estatinas em pacientes hipercolesterolêmicos (atualmente cerca de 50 milhões de usuários nos EUA). Todavia, cerca de 10% destes pacientes desenvolvem efeitos adversos em músculos e outros tecidos. Os mecanismos de toxicidade das estatinas parecem envolver morte celular mediada por disfunções mitocondriais associadas a alterações na homeostase intracelular de cálcio e inibição da ²-oxidação seguidos de estresse oxidativo. Neste contexto, nosso grupo demonstrou que sinvastatina (1 ¼M) quando adicionada a biópsias de músculo esquelético diminui a produção de ubiquinona (Co-Q10) em cerca de 30% e inibe a respiração mitocondrial fosforilativa (25%) devido a diminuição de transferência de elétrons pelos complexos respiratórios I e II. As alterações de função mitocondrial eram dependentes de aumento de oxigênio reativo (cerca de 100%) e se mostraram sensíveis a adições de L-carnitina ou Co-Q10 que, além de componente da cadeia mitocondrial de transporte de elétrons, tem também importante papel biológico como sequestrador de radicais livres. A maioria dos resultados da literatura indicando que as estatinas causam estresse oxidativo mitocondrial são provenientes de experimentos in vitro usando mitocôndrias ou tecidos de animais não hipercolesterolêmicos, ou seja, com expressão normal do receptor de LDL (LDLr). Assim, nossa proposta é aprofundar o entendimento dos mecanismos de toxicidade muscular causada pelas estatinas em camundongos nocaute para o LDLr (LDLr-/-) que mimetizam a hipercolesterolemia familiar em humanos. Analisaremos se, nestes camundongos, o estresse oxidativo mitocondrial sinalizaria para aumento de expressão e atividade de sistemas antioxidantes celulares. Além disso, avaliaremos os componentes existentes no lipidoma para a caracterização de possíveis biomarcadores. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
VERCESI, ANIBAL E.; CASTILHO, ROGER F.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; DE OLIVEIRA, HELENA C. F.; DE SOUZA-PINTO, NADJA C.; FIGUEIRA, TIAGO R.; BUSANELLO, ESTELA N. B. Mitochondrial calcium transport and the redox nature of the calcium-induced membrane permeability transition. Free Radical Biology and Medicine, v. 129, p. 1-24, DEC 2018. Citações Web of Science: 6.
BUSANELLO, ESTELA N. B.; FIGUEIRA, TIAGO R.; MARQUES, ANA C.; NAVARRO, CLAUDIA D. C.; OLIVEIRA, HELENA C. F.; VERCESI, ANIBAL E. Facilitation of Ca2+-induced opening of the mitochondrial permeability transition pore either by nicotinamide nucleotide transhydrogenase deficiency or statins treatment. Cell Biology International, v. 42, n. 6, SI, p. 742-746, JUN 2018. Citações Web of Science: 3.
BUSANELLO, ESTELA N. B.; MARQUES, ANA C.; LANDER, NOELIA; DE OLIVEIRA, DIOGO N.; CATHARINO, RODRIGO R.; OLIVEIRA, HELENA C. F.; VERCESI, ANIBAL E. Pravastatin Chronic Treatment Sensitizes Hypercholesterolemic Mice Muscle to Mitochondrial Permeability Transition: Protection by Creatine or Coenzyme Q(10). FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 8, APR 5 2017. Citações Web of Science: 13.

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