Respostas dos sistemas antioxidantes celulares ao estresse oxidativo mitocondrial induzido por estatinas em músculo esquelético de camundongos hipercolesterolêmicos

Resumo

Diversos estudos demonstram a segurança para a saúde humana do uso de estatinas em pacientes hipercolesterolêmicos (atualmente cerca de 50 milhões de usuários nos EUA). Todavia, cerca de 10% destes pacientes desenvolvem efeitos adversos em músculos e outros tecidos. Os mecanismos de toxicidade das estatinas parecem envolver morte celular mediada por disfunções mitocondriais associadas a alterações na homeostase intracelular de cálcio e inibição da ²-oxidação seguidos de estresse oxidativo. Neste contexto, nosso grupo demonstrou que sinvastatina (1 ¼M) quando adicionada a biópsias de músculo esquelético diminui a produção de ubiquinona (Co-Q10) em cerca de 30% e inibe a respiração mitocondrial fosforilativa (25%) devido a diminuição de transferência de elétrons pelos complexos respiratórios I e II. As alterações de função mitocondrial eram dependentes de aumento de oxigênio reativo (cerca de 100%) e se mostraram sensíveis a adições de L-carnitina ou Co-Q10 que, além de componente da cadeia mitocondrial de transporte de elétrons, tem também importante papel biológico como sequestrador de radicais livres. A maioria dos resultados da literatura indicando que as estatinas causam estresse oxidativo mitocondrial são provenientes de experimentos in vitro usando mitocôndrias ou tecidos de animais não hipercolesterolêmicos, ou seja, com expressão normal do receptor de LDL (LDLr). Assim, nossa proposta é aprofundar o entendimento dos mecanismos de toxicidade muscular causada pelas estatinas em camundongos nocaute para o LDLr (LDLr-/-) que mimetizam a hipercolesterolemia familiar em humanos. Analisaremos se, nestes camundongos, o estresse oxidativo mitocondrial sinalizaria para aumento de expressão e atividade de sistemas antioxidantes celulares. Além disso, avaliaremos os componentes existentes no lipidoma para a caracterização de possíveis biomarcadores. (AU)