A caracterização dos mecanismos sistêmicos e tumorais relacionados ao tratamento de insuficiência em pacientes com câncer de pulmão

• Processo: 25/01476-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Acordo de Cooperação: GlaxoSmithKline
• Pesquisador responsável: Kenneth John Gollob
• Beneficiário: Maria Gabriela de Oliveira Barbeta
• Instituição Sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
• Empresa: Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE)
• Vinculado ao auxílio: 21/00408-6 - Centro para Pesquisa em Imuno-Oncologia (CRIO), AP.PCPE
• Assunto(s): Oncologia Imuno-oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Imunologia | Oncologia | Imuno-oncologia

Resumo

O papel da resposta imune em resposta à terapia convencional contra o câncer e à progressão ou recidiva da doença já foi bem estabelecido para muitos tipos de câncer. A era dos inibidores de checkpoint (anti-PD1, anti-CTLA-4, anti-PD-L1, entre outros) trouxe novas terapias que visam ativar uma resposta de células T anti-câncer previamente inibida, bloqueando o engajamento de receptores inibitórios. Embora os inibidores de checkpoint tenham se mostrado uma abordagem importante e inovadora no tratamento do câncer, conquistando o Prêmio Nobel em 2018, é fundamental entender os mecanismos moleculares e celulares por trás da falha no tratamento e desenvolver novas opções terapêuticas para uso como imunoterapias independentes ou como terapias combinadas com CPIs existentes, terapias celulares ou quimioterapia padrão. Muitos estudos demonstraram a importância inequívoca do microambiente tumoral inflamatório (TME) para o controle do câncer e resposta à terapia. Muitas subpopulações celulares trabalham juntas para criar um TME ativador ou inibidor e, eventualmente, influenciam o crescimento de um tumor e a resposta ao tratamento ou à recidiva da doença. Isso inclui várias subpopulações de células T que estão envolvidas na resposta anti-câncer de um paciente e incluem amplamente células T CD4+, células T CD8+ e subpopulações não clássicas de células T, como células T Duplo Negativas (CD4-CD8-) e células NKT. Embora essas populações de células T possam ter o potencial de responder, vários mecanismos de tolerância/supressão das células T podem inibir sua atividade e levar a uma resposta anti-câncer ineficaz. Além de determinar o potencial funcional de uma célula T específica (Th1, Th2, Th17, Treg, citotóxica, etc.) e o estado de ativação (recentemente ativada, cronicamente ativada, anérgica e exaurida terminalmente ou temporariamente), é fundamental determinar a dinâmica da resposta das células T, conforme indicado pela estrutura do receptor de células T (TCR). Estudos do TCR têm sido ferramentas críticas para entender a biologia das células T e a imunoregulação por mais de duas décadas, e, particularmente, estudos iniciais realizados por mim usando regiões Vbeta do TCR foram fundamentais para demonstrar aspectos importantes da tolerância e anergia das células T. O TME é claramente importante para o controle da resposta anti-tumoral e resposta à terapia (tanto convencional quanto inibidores de checkpoint de imunoterapia), no entanto, a resposta imune sistêmica, medida no sangue circulante, também é crucial para investigação por várias razões. Primeiro, o sangue periférico frequentemente reflete uma ativação ou inibição imune que está ocorrendo em locais específicos. Segundo, dada a disponibilidade relativamente fácil de amostras de sangue, podemos realizar estudos longitudinais e correlacionar a resposta imune periférica com o TME local e os desfechos clínicos (sobrevivência, recidiva da doença, etc). Terceiro, biomarcadores acompanhantes identificados no sangue periférico podem ser usados para monitoramento da doença, identificação da resposta à terapia ou como marcadores prognósticos, mesmo que o perfil imunológico não seja especificamente indicativo da atividade do TME. Assim, a elucidação dessas interações complexas entre as subpopulações de células T e APC tanto no local tumoral (TME) quanto sistemicamente, em pacientes com câncer, é um passo crítico para determinar potenciais alvos imunomodulatórios que podem contribuir para o fracasso ou sucesso da resposta.