Efeito da proteína RECK na sensibilização de células transformadas por HPV a terapias antineoplásicas

• Processo: 24/14442-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia
• Pesquisador responsável: Enrique Mario Boccardo Pierulivo
• Beneficiário: Adriana García Forero
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias do colo uterino Reparo do DNA Infecções por Papillomavirus Virologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antineoplastic therapies | Cervical Cancer | DNA repair | Endoplasmic reticulum stress | hpv | RECK protein | Virologia

Resumo

As malignidades associadas ao papilomavírus humano (HPV), principalmente o câncer cervical, são um problema global de saúde pública, especialmente em regiões em desenvolvimento como a América Latina. Atualmente, os principais tratamentos para o câncer cervical avançado são a radioterapia combinada com quimioterapia à base de cisplatina. No entanto, existe uma elevada taxa de recidiva causada pela resistência desenvolvida pelas células tumorais. Um dos mecanismos moleculares que medeiam a resistência das células tumorais é a expressão alterada de proteínas de reparo do DNA. Estudos anteriores do nosso laboratório descobriram que algumas proteínas envolvidas na reparação do ADN, nomeadamente ATM, BRCA1, CHK2, TREX1 e HMGB1, são críticas para a sobrevivência e potencial oncogénico de células transformadas por HPV. Além disso, relatamos que a proteína supressora de tumor RECK é consistentemente regulada negativamente em tumores associados ao HPV e que a sua superexpressão reduz o potencial tumorigênico de linhas celulares transformadas por HPV. Curiosamente, foi relatado que o HMGB1 está envolvido na regulação negativa de RECK e que a expressão de RECK inibe o reparo do DNA, causa estresse no retículo endoplasmático e induz hipersensibilidade a agentes quimioterápicos. No entanto, a relação funcional entre reparação do ADN, stress do retículo endoplasmático e RECK não foi abordada em patologias associadas ao HPV. Portanto, o objetivo do nosso projeto é investigar o efeito da proteína RECK na sensibilização de células transformadas por HPV a agentes quimioterápicos e radiomiméticos e obter insights sobre os mecanismos moleculares envolvidos. Para tanto, linhagens celulares que superexpressam RECK serão tratadas com agentes quimioterápicos e radiomiméticos e serão investigadas sua viabilidade, capacidade proliferativa, de migração e de invasão. Além disso, nestas células, os fatores envolvidos no reparo do DNA, fundamentais para a viabilidade celular transformada pelo HPV, serão silenciados ou inibidos, sendo determinada a capacidade de reparo do DNA. Finalmente, investigaremos as vias moleculares pelas quais RECK sensibiliza as células tratadas através da análise do perfil de expressão e atividade de reparo de DNA e fatores associados ao estresse do retículo endoplasmático.