Identificação de novos genes neuronais capazes de regular a proteostase sistêmica e o envelhecimento em C. elegans

• Processo: 24/18005-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Comparada
• Pesquisador responsável: Evandro Araújo de Souza
• Beneficiário: Matheus Antonio Vieira de Castro Ventura
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 22/05851-8 - Mecanismos de regulação da proteostase em tecidos periféricos pelo sistema nervoso, AP.GR
• Assunto(s): Caenorhabditis elegans Envelhecimento Proteostase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Caenorhabditis elegans | Envelhecimento | Ire1 | Proteostase | Unfolded Protein Response | Vias de estresse | Biologia do Envelhecimento

Resumo

Um organismo precisa ser capacitado em perceber os perigos do ambiente em que se encontra para garantir maximizar as chances de sobrevivência e perpetuação de membros de uma espécie. Em animais, o sistema nervoso central recebe e interpreta sinais do ambiente. No interior das células, o retículo endoplasmático (RE) atua em vias de secreção de proteínas, sendo assim, protagonista em diferentes contextos de resposta a estresses. Dessa forma, foi visto que a resposta a proteínas mal-enoveladas do retículo endoplasmático (UPRER) participa em uma série processos de comunicação intercelular. Por exemplo, foi mostrado, inicialmente no modelo nematoide Caenorhabditis elegans, que tanto neurônios quanto células gliais regulam de forma não-autônoma a ativação da UPRER em células distais. Apesar da demonstração inicial ter sido realizada em C. elegans, é capaz que esses circuitos tenham papel relevante em respostas comportamentais, metabólicas e imunológicas em mamíferos, visto que, estudos observaram que neurônios do hipotálamo promovem a ativação da UPRER no fígado em resposta a percepção de alimentos em camundongos. Porém, os mecanismos moleculares envolvidos nessa sinalização ainda não foram completamente elucidados. Nesse projeto, usaremos o nematoide C. elegans para identificar novos reguladores neuronais da ativação da UPRER em tecidos periféricos, realizando um screening genético com RNAi (RNA de interferência) em animais, expressando um reporter GFP como sensor da UPRER. Genes candidatos que regulem a UPRER por mecanismos neuronais serão selecionados utilizando animais com mutação em unc-13 - gene previamente caracterizado como necessário para a ativação da UPRER não-autônoma. Além disso, pretendemos utilizar animais que tenham atividade RNAi tecido-específico (apenas no intestino ou apenas em neurônios) para corroborar os achados. Priorizando genes conservados, buscaremos validar nossos dados de RNAi utilizando mutantes, e realizaremos ensaios funcionais dependendo na natureza dos genes de interesse. Visto que a ativação neuronal da UPRER é capaz de prolongar o tempo de vida em C. elegans, estudaremos o papel desses genes no contexto do envelhecimento e em modelos de neurodegeneração. Esse projeto tem o potencial de ampliar nossa compreensão sobre os mecanismos moleculares envolvidos na percepção de estímulos sensoriais por neurônios e como estes transmitem esses sinais para tecidos periféricos. Nossos achados também podem resultar na descoberta de novos genes envolvidos no envelhecimento e alvos para doenças relacionadas à idade. (AU)