Revelando o Papel da Endonuclease ERCC1-XPF no Mecanismo de Reparo de DNA em Plasmodium falciparum

• Processo: 24/18787-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Carsten Wrenger
• Beneficiário: Nele Wild
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Reparo do DNA Plasmodium falciparum
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: DNA repair | Ercc1-Xpf | Malaria parasite | Plasmodium falciparum | Drug Discovery against Infectious Diseases

Resumo

A integridade do genoma é continuamente desafiada por lesões de DNA em todos os organismos. Assim, um mecanismo funcional de reparo de DNA é essencial para a viabilidade celular. Os processos de reparo de DNA incluem o reparo de troca de nucleotídeos (RTN), reparo de troca de base (RTB), reparo de desemparelhamento (RD), anelamento de fita dupla (AFD), recombinação homóloga (RH) e união de extremidade não homóloga (UENH). A endonuclease heterodimérica ERCC1-XPF demonstrou, em humanos e em organismos modelo, ter um papel importante no reparo do DNA, estando envolvida principalmente nos mecanismos de RTN, AFD e RH. O complexo ciclo de vida dos parasitas do gênero Plasmodium expõe esses organismos a uma constante pressão mutagênica. Portanto, entender o mecanismo de reparo de DNA nos parasitas da malária, especialmente na espécie mais perigosa, o Plasmodium falciparum, é uma questão de extrema importância. A ausência de informações sobre os ortólogos ERCC1 e XPF há muito tempo identificados em P. falciparum nos encorajou a estudar seu papel na manutenção da estabilidade do genoma nestes parasitas. Aqui, propomos uma série de experimentos in vitro que permitiriam a caracterização funcional e estrutural dessas proteínas, revelando parte do, ainda pouco compreendido, mecanismo de reparo de DNA do Plasmodium. As descobertas obtidas pela nossa investigação podem contribuir para uma compreensão mais completa de como os parasitas do gênero Plasmodium desenvolvem resistência às drogas e podem revelar novos alvos para o desenvolvimento de medicamentos antimaláricos. (AU)