Complexos de paládio-oximas como alternativa para o tratamento de osteossarcoma humano resistente à cisplatina, doxorrubicina e metotrexato: papel das mitocôndrias e lisossomos nos eventos de indução de morte celular

• Processo: 24/06586-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Claudia Bincoletto Trindade
• Beneficiário: Thales Hebert Regiani Pereira
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Lisossomos Mitocôndrias Degradação mitocondrial Morte celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: complexos de paládio-oxima | Lisossomos | Mitocôndrias | Mitofagia | morte celular | resistência farmacológica | Morte celular

Resumo

A resistência aos medicamentos, a evasão da morte celular e as metástases são fatores que contribuem para a baixa taxa de sobrevida livre de doença em diversos tumores, incluindo o osteossarcoma. Em estudos anteriores (Pereira et. Al. Eur. J. Med. Chem. 2024) demonstramos que uma nova classe de complexos organometálicos contendo oximas denominadas Pd-BPO(1) e Pd-BMO(2) são mais citotóxicos do que a cisplatina (CDDP) para células de osteossarcoma SaOS-2 e U2O2. A coloração com anexina-FITC/7-AAD demonstrou um maior potencial para os complexos de oxima em induzir morte celular em relação a CDDP. Em comparação com a CDDP, apenas os complexos de oxima erradicam a clonogenicidade das células SaOS-2 após 7 dias de tratamento. O envolvimento do eixo lisossomo-mitocôndria nas propriedades indutoras de morte celular dos complexos de oxima também foi verificado utilizando o lysotracker red e TMRE (tetrametil rodamina, éster etílico) e laranja de acridina, respectivamente. Estudos in vivo utilizando o C. elegans demonstraram que ambos os complexos reduziram as curvaturas corporais e o bombeamento faríngeo após 24 horas de tratamento na mesma extensão que a induzida pela CDDP. Assim, neste trabalho, continuaremos nossos estudos visando futuramente a obtenção de um fármaco que possa vencer a resistência de células de osteossarcoma a fármacos como a CDDP, metotrexato e a doxurrubicina, os quais são utilizados no tratamento destes tumores. Após a obtenção das células resistentes aos três fármacos separadamente e juntos, avaliaremos a participação do eixo lisossoma-mitocôndria nos processos de morte celular por apoptose, ferroptose e necroptose na presença dos complexos de paládio-oxima. As proteínas que conferem resistência celular, como as ABCs e o microRNAi miR-34a, também serão focos de nossos estudos. Como resultado, esperamos compreender melhor os mecanismos envolvidos nas ações antitumorais dos complexos de paládio-oxima descritos acima frente ao processo de resistência a múltiplas drogas e também identificar o papel das mitocôndrias e lisossomas nesses eventos. Em caso de sucesso, a próxima etapa seria a realização de ensaios pré-clínicos com células de pacientes de Osteossarcoma por meio de colaboração com hospitais onde pacientes com esses tumores são atendidos e tratados. (AU)