Determinações estruturais das interações entre Hip1 e GroEL2 de M. tuberculosis e identificação de seus efeitos metabólicos em células hospedeiras para prospecção de inibidores

• Processo: 25/08276-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2030
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Raghuvir Krishnaswamy Arni
• Beneficiário: Peterson de Jesus Morais
• Instituição Sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/08615-8 - Exosítios de proteínas, sítios crípticos e moonlighting: identificação, mapeamento funcional e efeitos de alteração estrutural, AP.TEM
• Assunto(s): Fatores de virulência Metabolômica Modelagem molecular Tuberculose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: estruturas tridimensionais | Fatores de virulência | Metabolomica | Modelagem molecular | Tuberculose | Biofísica Molecular

Resumo

A tuberculose é uma doença infecciosa causada pela bactéria Mycobacterium tuberculosis (MTB), responsável por altos índices de morbidade e mortalidade global. Existem antibióticos e vacinas, mas estes apresentam limitações na prevenção, resistência bacteriana e tratamentos com baixa adesão. A MTB infecta diferentes tipos de células epiteliais e do sistema imunológico, como células dendríticas e macrófagos. A tuberculose pode causar problemas severos como danos irreparáveis ao pulmão e até à morte. Existem fatores de virulência ligados à sua resistência, disseminação e modulação do sistema imune, sendo a Hip1 um dos principais. Essa toxina é uma serino proteinase atípica, que possui alta especificidade a clivagem do substrato GroEL2, o qual também é um fator de virulência produzido pela MTB. A Hip1 afeta diretamente o funcionamento de células do sistema imunológico do hospedeiro, como as células dendríticas, inibindo a produção de citocinas fundamentais para a resposta imune inflamatória. A interferência de Hip1 na produção dessas citocinas prejudica a ativação de macrófagos, comprometendo as respostas microbicidas do hospedeiro. A chaperonina GroEL2, a qual é clivada em sua forma funcional pela Hip1, tem papel primordial no funcionamento do microrganismo patogênico, atuando como auxiliadora do dobramento adequado de proteínas expressas pela MTB, além de modular a resposta imune. Tendo em vista da importância da Hip1 e GroEL2 na virulência e sobrevida de MTB, o presente estudo visa determinar as interações estruturais que desencadeiam a interação a Hip1-GroEL2, assim como identificar as vias metabólicas das células hospedeiras do sistema imune afetadas pela desses fatores de virulência, visando um melhor direcionamento no desenvolvimento de inibidores peptídicos altamente específicos aos alvos moleculares. Para isso, um conjunto de técnicas experimentais e computacionais, incluindo phage display, ensaios enzimáticos e de inibição, co-cristalização, metabolômica, Docking e Dinâmica Molecular, serão aplicados para alcançar os objetivos desse projeto de pesquisa. (AU)