Estratégias Multiômica para Elucidação dos Mecanismos de Ação da Caspofungina em Aspergillus fumigatus

• Processo: 25/11974-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
• Pesquisador responsável: Gustavo Henrique Goldman
• Beneficiário: Matheus Mertz Ribeiro
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/04977-5 - A identificação de vias metabólicas e compostos químicos que podem potenciar a ação de caspofungin contra Aspergillus fumigatus, AP.TEM
• Assunto(s): Aspergillus fumigatus Expressão gênica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: abordagens multiômicas | Aspergillus fumigatus | caspofungin | expressão gênica | Micologia molecular | Biologia e Fisiologia dos Microorganismos

Resumo

Azoles são os principais antifúngicos utilizados no tratamento da aspergilose pulmonar invasiva (API), sendo eficazes contra Aspergillus fumigatus. Entretanto, a crescente resistência aos azoles tem consolidado as equinocandinas, como a caspofungina (CSP), como opção terapêutica de segunda linha. A CSP atua inibindo a enzima 1,3-¿-D-glucano sintase, essencial para a integridade da parede celular do fungo. Apesar de sua aplicação clínica, os mecanismos moleculares que regulam a resposta adaptativa à CSP, incluindo o chamado efeito paradoxal (CPE), ainda não são totalmente compreendidos. Estudos preliminares indicam que genes como ppoA e ppoC estão envolvidos na modulação da resposta à CSP e à produção de oxilipinas. Para investigar esses mecanismos, o projeto propõe o uso integrado de diferentes abordagens ômicas, como a aplicação de dados de transcriptômica (RNA-seq e ChIP-seq), proteômica, metagênomica e de engenharia genética, a fim de identificar genes diferencialmente expressos em linhagens mutantes ¿ppoA e ¿ppoC em comparação com a linhagem selvagem. Serão também analisadas 70 cepas clínicas de A. fumigatus provenientes de diferentes regiões do mundo, com distintos perfis de sensibilidade à CSP, visando compreender a variabilidade genotípica associada à resistência. Complementarmente, será realizada triagem e predição de novos drogas de reposicionamento com potencial sinérgico à CSP, ampliando suas possibilidades terapêuticas. Dado o grande volume de dados gerados, ferramentas computacionais especializadas serão aplicadas para análise, integração, padronização e visualização das múltiplas camadas de informação, possibilitando a reconstrução de redes regulatórias e a identificação de novas vias metabólicas envolvidas na resistência e tolerância à CSP. A expectativa é que os resultados obtidos contribuam para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes, baseadas na modulação de vias reguladas por oxilipinas e na potencialização da atividade da CSP por compostos sinérgicos. (AU)