Desbloqueando o potencial terapêutico da via da prolina do Trypanosoma cruzi por meio de estratégias de redução da expressão gênica e química medicinal

• Processo: 25/12443-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Ariel Mariano Silber
• Beneficiário: Ana Carolina Araujo Mengarda
• Supervisor: Maria Belen Cassera
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Georgia, Athens (UGA), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 22/16258-6 - Potencial da ”1-Pirrolina-5-carboxilato sintetase de Trypanosoma cruzi como alvo terapêutico, BP.PD
• Assunto(s): Trypanosoma cruzi
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Gene expression knockdown | Medicinal Chemistry | Proline pathway | Trypanosoma cruzi | Validação de alvos terapêuticos e busca por moléculas ativas.

Resumo

A doença de Chagas é uma doença protozoária causada pelo Trypanosoma cruzi, que infecta de 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo. Atualmente, os únicos dois medicamentos disponíveis para o tratamento da doença são nifurtimox e benznidazol, que apresentam limitações quanto à eficácia e tolerância. Portanto, novos tratamentos e alvos terapêuticos são urgentemente necessários; no entanto, a complexidade do ciclo de vida do T. cruzi dificulta o desenvolvimento de novos fármacos. Nesse contexto, há uma necessidade urgente de conhecer, em profundidade, o metabolismo desse protozoário, a fim de identificar e validar novos alvos terapêuticos. Sabe-se que o aminoácido prolina (Pro), e os intermediários de seu metabolismo, são essenciais para a sobrevivência do T. cruzi. Considerando o papel essencial da via Pro para o T. cruzi, a identificação de pequenas moléculas que podem inibir enzimas envolvidas em sua biossíntese e degradação pode levar ao desenvolvimento de tratamentos alternativos para a doença de Chagas. Dada a dificuldade em encontrar novos agentes terapêuticos com atividade tripanocida, o objetivo deste projeto é rastrear uma biblioteca patenteada de compostos de novas tetra-hidro-¿-carbolinas, ¿-carbolinas e outros alcaloides indólicos como ponto de partida para o desenvolvimento de novas terapias para a doença de Chagas. Esta coleção foi sintetizada pelo Dr. Paul Carlier (Universidade de Illinois em Chicago, Estados Unidos) em colaboração com a Dra. Belen Cassera (Universidade da Geórgia, Athens, GA, Estados Unidos), pesquisadora anfitriã desta proposta. Além disso, para complementar a busca por compostos que possam inibir as enzimas da via Pro, cepas knockdown para enzimas selecionadas nesta via serão criadas como uma estratégia alternativa de validação de alvos para fármacos às propostas no projeto original (número de concessão 2022/16258-6). A tecnologia para gerar cepas knockdown foi desenvolvida pelo Dr. Drew Etheridge e seu grupo de pesquisa (Departamento de Biologia Celular, Universidade da Geórgia, Athens, GA, Estados Unidos), que é coanfitrião desta proposta.