Efeito da terapia com dantroleno no fenótipo da distrofinopatia em camundongos com deficiência de distrofina

• Processo: 25/15947-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Anatomia
• Pesquisador responsável: Renato Ferretti
• Beneficiário: Ester Suyanne Ferreira Santos
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Assunto(s): Camundongos endogâmicos mdx Necroptose Tratamento farmacológico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: camundongo mdx | Dantrolene | necroptose | Terapia farmacológica | Anatomia Humana

Resumo

O presente projeto de pesquisa pretende investigar os efeitos da terapia com dantroleno no fenótipo da distrofinopatia em camundongos mdx, um modelo experimental da distrofia muscular de Duchenne (DMD), uma doença genética grave e progressiva caracterizada pela ausência da proteína distrofina. O estudo busca avaliar a influência do dantroleno (DAN), um modulador do receptor de rianodina (RyR1), na redução da necrose muscular, inflamação e estresse oxidativo, além de explorar sua potencial sinergia com a prednisolona (PDZ), um glicocorticoide amplamente utilizado no tratamento da DMD. A hipótese central é que a combinação de DAN e PDZ pode atenuar a ativação da via inflamatória mediada pelo TNF-alfa e reduzir a expressão dos genes da necroptose (Ripk1, Ripk3 e Mlkl), promovendo a transição de macrófagos do fenótipo inflamatório M1 para o reparador M2. Além disso, serão investigados os efeitos da terapia sobre a modulação do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mtPTP), avaliando seu impacto na bioenergética mitocondrial e na apoptose independente de caspases. O estudo utilizará um desenho experimental rigoroso com camundongos mdx tratados por gavagem com PDZ e DAN em diferentes combinações, analisando parâmetros bioquímicos (níveis de creatina quinase), histológicos (áreas de necrose e inflamação) e moleculares (expressão gênica por RT-qPCR). Os resultados esperados incluem a identificação de mecanismos pelos quais o dantroleno modula a inflamação e a degeneração muscular na ausência da distrofina, contribuindo para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para a DMD.