Estudo dos mecanismos de resistência a leptina e o controle da ingestão alimentar na tolerância a endotoxina

• Processo: 10/51582-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2010
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Lucila Leico Kagohara Elias
• Beneficiário: Beatriz de Carvalho Borges Del Grande
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/03915-0 - Papel da via de sinalização da PI3K na resistência à leptina induzida por endotoxina, BE.EP.PD
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ingestao De Alimento | Insulina | Ptp1B | Resistencia A Leptina | Shp-2 | Tolerancia A Endotoxina

Resumo

Recentemente observamos que animais tratados com doses repetidas de LPS apresentam dessensibilização da resposta hipofágica observada após tratamento com dose única de LPS, e este fenômeno está associado com redução da sinalização da leptina no hipotálamo. A interação da leptina com seu receptor OB-Rb resulta na ativação de três diferentes vias de sinalização, a via JAK/STAT, a via da SHP-2 e MAPK/ERK e a via da PI3K. Tanto SHP-2 quanto Pl3K também participam da sinalização da insulina no hipotálamo. A resistência à leptina pode ser induzida por moléculas endógenas que inibem sua sinalização, como a SOCS-3,a PTP1B e a SHP-2. Observamos que a leptina não induz fosforização de STAT-3 no núcleo arqueado em animais submetidos a injeções repetidas de LPS, o que indica possível resistência desses animais a esta adipocitocina. Entretanto, não foi observada alteração na expressão do RNAm de SOCS-3, o que sugere que a ausência de resposta à leptina no hipotálamo em situações de exposição prolongada a endotoxina não está relacionada com a expressão aumentada de SOCS-3. Assim, torna-se relevante a investigação da participação da PTP1B e SHP-2 no modelo experimental de tolerância à endotoxina. O LPS também estimula a secreção de insulina, porém a participação da insulina na ingestão alimentar de animais submetidos à dose única ou a doses repetidas de LPS ainda não foi avaliada. No presente estudo serão avaliados os possíveis mecanismos subjacentes à dessensibilização da hipofagia e resistência à leptina observadas durante a tolerância ao LPS, com ênfase na participação da PTP1B e SHP-2. Ainda, será avaliada a sensibilidade de animais tratados com dose única ou doses repetidas de LPS à insulina, e seu papel na regulação da ingestão de alimento no modelo experimental de endotoxemia. Adicionalmente, avaliaremos in vitro as respostas de neurônios hipotalâmicos (N43/5) expostos ao LPS, aguda ou repetidamente, estimulados subseqüentemente com leptina ou insulina. (AU)