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Efeitos da glicosilação das proteínas alfa-1-glicoproteína ácida e hemopexina na inibição da migração de neutrófilos durante sepse experimental

Processo: 09/10853-5
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2009
Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2010
Área de conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Fernando de Queiroz Cunha
Beneficiário:Fernando Spiller
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:07/51247-5 - Mediadores envolvidos na gênese da dor e migração de leucócitos e na sepse, AP.TEM
Assunto(s):Sepse   Glicosilação   Orosomucoide   Hemopexina   Neutrófilos   Modelos animais
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:alfa-1-glicoproteína ácida | glicosilação | hemopexina | Migração de neutrófilos | sepse | Farmacologia da Inflamação

Resumo

Recentemente demonstramos que as proteínas de fase aguda alfa-1-glicoproteína ácida (AGP) e hemopexina (Hx) são importantes mediadores da falência da migração de neutrófilos para o foco infeccioso durante a sepse grave. Entretanto, os mecanismos pelos quais essas proteínas inibem a migração de neutrófilos ainda não foram estabelecidos. Entretanto, evidências na literatura demonstram que o conteúdo de grupamentos sialil Lewis X (sLeX) na cadeia de carboidratos dessas glicoproteínas variam durante vigência da sepse e que administração endovenosa de análogos de sLex inibem a migração de neutrófilos em diferentes modelos de inflamação. Sendo assim, nossa hipótese é que durante a sepse o aumento da expressão e da atividade das sialiltransferases, enzima fundamentais para adição de grupamentos sLeX nas glicoproteínas, leva ao aumento no conteúdo de grupamentos de sLeX na AGP e Hx e, como consequência, essas proteínas inibem a migração de neutrófilos para o foco infeccioso e aumentam a mortalidade. Assim, o principal objetivo do presente projeto é avaliar as diferentes isoformas da AGP e Hx e também o padrão de glicosilação dessas proteínas em animais controles e submetidos à sepse grave. Além disso, vamos avaliar se a inibição das sialiltransferases, tanto in vitro como in vivo, previne as mudanças nos grupamentos de carboidratos na AGP e Hx. Para isso, a sepse será induzida pelo modelo de ligação e perfuração do ceco e as proteínas AGP e Hx serão isoladas do soro de camundongos controles e submetidos a sepse por imunocromatografia de afinidade. As diferentes isoformas da AGP e Hx serão avaliadas por focalização isoelétrica e a composição de carboidratos dessas proteínas avaliadas por espectrometria de massa MALDI-TOF (matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight). Além disso, vamos avaliar se a inibição das sialiltransferases, tanto in vitro como in vivo, previne as mudanças nos grupamentos de carboidratos na AGP e Hx. (AU)

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