Investigando a relação entre a heme-oxigenase-1 e a resposta imune inata

• Processo: 10/06879-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2010
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2012
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: MILTON ROCHA DE MORAES
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 07/07139-3 - Investigando o papel da heme-oxigenase 1 em diferentes processos inflamatórios renais em modelos animais, AP.TEM
• Assunto(s): Heme oxigenase-1 Imunidade inata
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Heme oxigenase 1 | imunidade inata | toll-like receptors | Enzimologia

Resumo

Consideradas antigamente como separadas, a imunidade inata e adaptativa vem se demonstrando cada vez mais inter-relacionadas e interdependentes. O conhecimento sobre a natureza e a função dos receptores símiles a Toll (TLRs) são os grandes responsáveis por isso. Atualmente são descritos 11 TLRs que se conectam a um repertório de ligantes e recrutam moléculas adaptadoras que induzem a sinalização celular, ativando vias inflamatórias, principalmente levando a expressão de várias citocinas. A principal via de transcrição induzida pelos TLRs é a NFkB (nuclear factor-kappa B). Classicamente, os TLRs são ativados por ligantes exógenos (lipídios, ácidos nucléicos e proteínas) relacionados a microrganismos, os chamados PAMPs (pathogen-associated molecular patterns). Entretanto, produtos endógenos também são capazes de se ligar aos TLRs, como moléculas liberadas a partir de uma lesão tecidual ou morte celular como fragmentos de matriz extracelular, heat-shock proteins (HSP), entre outros. No rim, TLR2 e 4 são constitutivamente expressos nas células da cápsula de Bowman, nos túbulos proximais e distais e ao longo do trato urinário. A expressão de TLR no rim aumenta a resposta inflamatória. Ligantes endógenos após uma lesão estéril, como a lesão de isquemia e reperfusão (IRI), também modulam a resposta inflamatória via TLRs. A lesão de IRI é uma doença inflamatória com participação de células como neutrófilos e linfócitos T. Animais knockouts para TLR4 e 2 são protegidos de IRI renal. Essa proteção decorrente pode estar vinculada a um aumento na expressão de heme-oxigenase (HO-1). A HO-1 é uma enzima expressa em níveis baixos, que cataboliza o heme em três produtos: monóxido de carbono (CO), biliverdina e ferro livre. Tanto seus produtos, quanto à própria HO-1 possuem propriedades anti-inflamatória e, sobretudo, antiproliferativa (antifibrótica). Uma complexa cascata de sinalização medeia a expressão de HO-1, dentre os quais estão presentes os fatores de transcrição nuclear Nrf2 (factor E2-related factor-2), AP-1(activator protein-1), e NFkB. No rim submetido à IRI, no nosso grupo, a citoproteção decorrente da ausência de TLR4 ou 2 também se associou a altas expressões de HO-1, demonstrando claramente que estas duas vias se regulam. Recentemente mais atenção vem sendo dada ao elo entre lesão renal e o desenvolvimento de fibrose. Se a inflamação, após um evento isquêmico, se mantiver, ela pode levar ao desenvolvimento de fibrose através da transição epitélio-mesenquimal (TEM). A TEM é um processo altamente regulado, onde uma célula epitelial perde características epiteliais e ganha fenótipo mesenquimal, passando a produzir colágeno. Em modelo de lesão hepática, o TLR4 e a proteína adaptadora Myd88 já foram associados a aumento de fibrose, demonstrando a existência de vínculo entre a imunidade inata e a geração de fibrose. Entretanto, o papel da HO-1 e da via dos TLRs na susceptibilidade/resistência ao desenvolvimento de fibrose renal secundária ainda é desconhecido. Mais importante ainda, a elucidação da regulação gênica entre estas duas vias essenciais para a homeostasia do tecido após uma agressão é ainda obscura. (AU)