Avaliação do papel da compartimentalização de dissialogangliosídeos em linhagem de melanoma humano na resistência e sensibilização a morte induzida por quimioterápicos

• Processo: 06/01519-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2007
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2009
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Roger Chammas
• Beneficiário: Andréia Hanada Otake
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 98/14247-6 - Center for Research on Cell-Based Therapy, AP.CEPID
• Assunto(s): Morte celular Melanoma Gangliosídeos Quimiorresistência
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Gangliosideos | Melanoma | Morte Celular | Quimiorresistencia | Biologia Molecular e Celular

Resumo

O melanoma é um tumor que se origina de melanócitos, células responsáveis pela produção de pigmento e que se encontram principalmente na camada basal da epiderme. É um tipo de câncer que apresenta baixa resposta à tratamentos convencionais, como a quimioterapia, devido a alterações moleculares acumuladas durante o tratamento. Células tumorais apresentam diferentes alterações na expressão e/ou função de moléculas que controlam tanto a proliferação quanto a morte celular. Proteínas inibidoras do ciclo celular, como o produto gênico de CDKN2A, e moléculas que favorecem a morte celular, como PTEN, encontram-se frequentemente mutadas em melanomas. Existem ainda glicoconjugados que se acumulam na progressão desse câncer, como dissialogangliosídeos. Essas moléculas pertencem à classe de glicoesfingolipídeos, são freqüentemente encontradas na face externa da membrana plasmática, e se caracterizam por apresentarem pelo menos um resíduo de ácido siálico em sua composição. A função precisa desse acúmulo ainda não está muito bem esclarecida. Dissialogangliosídeos, como GD3, parecem participar da morte celular, enquanto que outros tipos de gangliosídeos podem modular a resposta proliferativa da célula. Dados do grupo têm mostrado que células de melanócitos, que passam a expressar GD3 e seus derivados, são mais sensíveis à morte celular induzida por quimioterápicos, como cisplatina e vimblastina, in vitro. Além disso, a inibição global da expressão de glicoesfingolipídeos mostrou que as células tratadas com vimblastina perdem sua sensibilidade a essa droga. O redicionamento de dissialialogangliosídeos, como o GD3, para a mitocôndria contribui para o processo de morte. A integridade de microtúbulos e a não pertubação do retículo endoplasmático, como pode ocorrer com cisplatina, parece ser importante para o direcionamento de moléculas para a membrana plasmática. A localização e a modulação de dissialogangliosídeos em células de melanoma humano serão exploradas nesse projeto. A expressão de dissialogangliosídeos será bloqueada utilizando-se construções de RNA de interferência (RNAi) para a GD3-sintase. Avaliaremos a modulação da morte celular induzida por cisplatina e por vimblatina, e o possível papel do redirecionamento de GD3 nesse processo. Além disso, mecanismos moleculares envolvidos no processo de morte e de resistência induzidos por cisplatina e vimblastina serão explorados.