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Explorando o papel de NRF2 e ciclo circadiano como mediadores de resistência a quimioterápicos

Processo: 15/25016-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2016
Vigência (Término): 26 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Clarissa Ribeiro Reily Rocha
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):16/09261-0 - Explorando o papel de Nrf2 como mediador de resistência tumoral a quimioterápicos, BE.EP.PD
Assunto(s):Reparo do DNA   Neoplasias   Ritmo circadiano

Resumo

Diferentes tipos de câncer estão entre as principais causas de morbidade de mortalidade ao redor do mundo. O principal fator limitante no tratamento contra o câncer é a resistência a quimioterápicos. Vários são os mecanismos que comandam a resistência a drogas e muitos deles podem ser tecido ou droga específica. Uma vez que diferentes vias podem contribuir proporcionalmente para quimiorresistência, é fundamental identificar reguladores moleculares desses fatores de resistência, para neutralizá-los a fim de obter uma melhor eficácia terapêutica. Glioma e melanoma são tipos de cânceres particularmente agressivos. Temozolomida (TMZ) e cisplatina estão entre os quimioterápicos mais utilizados para tratar glioma e melanoma metastático. Entretanto, quimioterapia tem sucesso limitado pela resistência e como consequência esses tipos de tumores permanecem incuráveis. Nesse projeto, pretendemos investigar mediadores moleculares da resistência à TMZ e cisplatina em linhagens celulares de glioma e melanoma. Nós formulamos a hipótese de que o fator transcricional antioxidante NRF2 e o ritmo circadiano podem ser mediadores centrais na resistência a essas drogas. Assim, primeiramente iremos gerar linhagens knockout e com expressão constitutiva do gene NRF2 usando o sistema de edição do genoma CRISPR/Cas9. Nessas células iremos avaliar, usando modelos in vitro e in vivo, importantes mecanismos de resistência como capacidade de reparo de DNA, níveis intracelulares de glutationa. Também iremos investigar o papel do ciclo circadiano na sobrevida celular em células tratadas com TMZ e cisplatina. Para essa parte do projeto, iremos gerar linhagens tumorais expressando promotores dos genes clock fusionada com o gene repórter luciferase a fim de facilmente monitorar e controlar o ciclo circadiano. Essas linhagens celulares irão ser empregadas para a análise de uma série de fatores de resistência a TMZ e cisplatina e avaliar se esses fatores são regulados pelos ciclo circadiano. Ferramentas moleculares inovadoras e modelos in vivo únicos serão utilizados como fruto de uma intense colaboração internacional com pesquisadores de grupos de pesquisa no Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, EUA, e Erasmus University, Rotterdam, Holanda. Como consequência desse projeto esperamos que sejamos capazes de desenhar e implementar protocolos pré clínicos mais adequados e eficientes para eventualmente possam servir de base para protocolos clínicos para pacientes com glioma ou melanoma. Assim, esse projeto irá contribuir para aprimorar nosso conhecimento sobre resistência a quimioterápicos em células de glioma ou melanoma o que, por sua vez, será fundamental para futuros protocolos clínicos para esses pacientes. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Estudo possibilita melhorar eficácia de tratamento de câncer de cérebro e de pele 
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