Estudo de alvos moleculares importantes para o controle do metabolismo em câncer: a via da mTOR/S6K com papel central

• Processo: 18/14818-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Nutrição - Bioquímica da Nutrição
• Pesquisador responsável: Fernando Moreira Simabuco
• Beneficiário: Fernando Moreira Simabuco
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Augusto Ducati Luchessi ; Carlos Frederico Martins Menck ; Clarissa Ribeiro Reily Rocha ; Isadora Carolina Betim Pavan ; Maurício Ariel Rostagno ; Roger Chammas ; Rosângela Maria Neves Bezerra ; Tharcisio Citrangulo Tortelli Junior
• Vinculado ao auxílio: 12/13558-7 - Caracterização molecular das proteínas S6Ks na obesidade e em suas doenças associadas, AP.JP
• Auxílio(s) vinculado(s): 20/05346-6 - Estudos de interação entre proteínas celulares e proteínas virais do novo coronavírus de 2019 (SARS-CoV-2), AP.R
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/12230-0 - Análise da eficácia do co-tratamento de inibidores da PARP1 com inibidores das S6Ks como estratégia terapêutica contra células de câncer de mama, BP.IC; 20/13660-2 - Edição do gene LKB1 por CRISPR/Cas9 em células de câncer de pulmão e avaliação de seu papel na resposta à metformina e cisplatina, BP.MS; 20/08684-0 - Estudo da interação entre PARP1 e S6K2 e sua relação com o metabolismo do Câncer e reparo do DNA, BP.DD; + mais bolsas vinculadas 20/09133-7 - Análise de genes associados à resistência à cisplatina em células de Câncer de Pulmão A549 usando uma biblioteca CRISPR/Cas9 e NGS, BP.PD; 19/25582-9 - Estudo do papel da proteína Nrf2 na regulação do metabolismo e controle redox em resposta a compostos naturais derivados de alimentos em células de Câncer de Próstata, BP.DD; 19/25731-4 - Caracterização da isoforma solúvel da proteína FAS (CD95) na resistência à cisplatina e à apoptose em células de câncer de pulmão utilizando a tecnologia CRISPR, BP.IC; 19/13848-4 - Avaliação de compostos naturais derivados da beterraba em células do câncer do colo do útero HeLa, BP.IC - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas Estresse oxidativo Neoplasias Biologia molecular Metabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Cas9 | Crispr | Estresse oxidativo | metabolismo | mtor | resistência a quimioterápicos | Biologia Molecular

Resumo

Apesar de avanços terapêuticos e no diagnóstico nas últimas décadas, o câncer ainda é uma das doenças mais mortais do mundo. A falta de cura para o câncer reflete a complexidade de suas bases moleculares, onde a desregulação de vias metabólicas celulares é considerada uma das marcas da doença. Portanto, há atualmente uma grande demanda por um melhor entendimento dos alvos moleculares e mecanismos relacionados ao metabolismo do câncer, que podem ter papéis importantes na progressão da doença, resistência a fármacos e podem ser alvos de terapias. A via de sinalização de mTOR/S6Ks está relacionada ao controle do crescimento celular em resposta a nutrientes, fatores de crescimento e balanço energético celular e tem sido associada à progressão do câncer e alterações no metabolismo do câncer. Neste projeto pretendemos estudar importantes alvos moleculares relacionados ao controle da via mTOR/S6Ks e do metabolismo do câncer, dentre eles, LKB1, NRF2 e PARP1. A proteína LKB1 é um importante regulador da via da mTOR frequentemente mutado no câncer, a proteína NRF2, relacionado ao estresse oxidativo, tem uma relação dupla descrita com mTOR e câncer e a proteína PARP1 foi recentemente detectada como um parceiro de interação das S6Ks pelo nosso grupo. Pretendemos neste projeto alterar geneticamente a expressão desses genes alvo e avaliar os efeitos sobre o metabolismo do câncer, o controle redox, o reparo de DNA e a responsividade de células tumorais a extratos e compostos derivados de alimentos ou plantas, incluindo a metformina. Além disso, usando uma biblioteca baseada na tecnologia CRISPR/Cas9, abordaremos a resistência à cisplatina de células de câncer de pulmão, detectando possíveis novos genes-alvo relacionados à resistência do câncer por meio de uma abordagem genômica de última geração. Os genes relacionados com o metabolismo do câncer e/ou a via mTOR serão preferencialmente escolhidos para validação e exploração adicional como alvos para a terapia do câncer. Os resultados derivados deste projeto podem contribuir para um melhor entendimento de como as células tumorais controlam o metabolismo e como esse controle pode estar relacionado à resposta a compostos naturais e drogas quimioterápicas. (AU)

Publicações científicas

(21)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SILVA MANCINI, MARIANA CAMARGO; SABOIA PONTE, LUIS GUSTAVO; ROCHA SILVA, CAYO HENRIQUE; FAGUNDES, ISABELLA; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; ROMEIRO, STEFHANI ANDRIOLI; SALVINO DA SILVA, LUIZ GUILHERME; MORELLI, ANA PAULA; ROSTAGNO, MAURICIO ARIEL; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; et al. Beetroot and leaf extracts present protective effects against prostate cancer cells, inhibiting cell proliferation, migration, and growth signaling pathways. Phytotherapy Research, JUN 2021. (18/14818-9, 16/06457-0, 19/25582-9, 15/00311-1, 19/00607-9, 19/13848-4)

SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; TAMURA, RODRIGO ESAKI; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; MORALE, MIRIAN GALLIOTE; VENTURA, ARMANDO MORAIS. Molecular mechanisms and pharmacological interventions in the replication cycle of human coronaviruses. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 44, n. 1, 1, 2021. (19/15619-2, 16/25139-0, 18/08391-2, 18/14818-9, 20/05346-6)

PINTO, ANA P.; MUNOZ, VITOR R.; DA ROCHA, ALISSON L.; ROVINA, RAFAEL L.; FERRARI, GUSTAVO D.; ALBERICI, LUCIANE C.; SIMABUCO, FERNANDO M.; TEIXEIRA, GIOVANA R.; PAULI, JOSE R.; DE MOURA, LEANDRO P.; et al. IL-6 deletion decreased REV-ERB alpha protein and influenced autophagy and mitochondrial markers in the skeletal muscle after acute exercise. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 13, p. 13-pg., 2022-10-13. (21/06291-3, 21/08693-1, 19/11820-5, 17/12765-2, 19/21709-4, 21/08692-5, 20/13443-1, 18/14818-9)

CHAVES, FERNANDA MACHADO; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; SALVINO DA SILVA, LUIZ GUILHERME; DE FREITAS, LIDIA BROGLIO; ROSTAGNO, MAURICIO ARIEL; COSTA ANTUNES, ADRIANE ELISABETE; NEVES BEZERRA, ROSANGELA MARIA; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA. Pomegranate Juice and Peel Extracts are Able to Inhibit Proliferation, Migration and Colony Formation of Prostate Cancer Cell Lines and Modulate the Akt/mTOR/S6K Signaling Pathway. PLANT FOODS FOR HUMAN NUTRITION, v. 75, n. 1, p. 54-62, MAR 2020. (15/07299-7, 18/14818-9, 16/06457-0, 12/13558-7, 13/04304-4)

MORELLI, ANA PAULA; TORTELLI JR, THARCISIO CITRANGULO; SILVA MANCINI, MARIANA CAMARGO; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; SALVINO SILVA, LUIZ GUILHERME; SEVERINO, MATHEUS BRANDEMARTE; GRANATO, DANIELA CAMPOS; PESTANA, NATHALIE FORTES; SABOIA PONTE, LUIS GUSTAVO; PERUCA, GUILHERME FRANCISCO; et al. TAT3 contributes to cisplatin resistance, modulating EMT markers, and the mTOR signaling in lung adenocarcinom. Neoplasia, v. 23, n. 10, p. 1048-1058, OCT 2021. (19/25582-9, 15/22814-5, 15/00311-1, 18/14818-9, 19/00607-9, 20/09527-5)

DE OLIVEIRA, ANDRESSA PERES; ISSAYAMA, LUIDY KAZUO; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; SILVA, FERNANDO RIBACK; MELO-HANCHUK, TALITA DINIZ; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; KOBARG, JORG. Checking NEKs: Overcoming a Bottleneck in Human Diseases. Molecules, v. 25, n. 8, APR 2 2020. (14/15982-6, 18/14818-9, 17/03489-1, 08/57906-3)

SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; TAMURA, RODRIGO ESAKI; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; MORALE, MIRIAN GALLIOTE; VENTURA, ARMANDO MORAIS. Molecular mechanisms and pharmacological interventions in the replication cycle of human coronaviruses. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 44, n. 1, p. 18-pg., 2021-01-01. (16/25139-0, 19/15619-2, 18/14818-9, 20/05346-6, 18/08391-2)

ROMERO, STEFHANI ANDRIOLI; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; MORELLI, ANA PAULA; SILVA MANCINI, MARIANA CAMARGO; SALVINO DA SILVA, LUIZ GUILHERME; FAGUNDES, ISABELLA; ROCHA SILVA, CAYO HENRIQUE; SABOIA PONTE, LUIS GUSTAVO; ROSTAGNO, MAURICIO ARIEL; NEVES BEZERRA, ROSANGELA MARIA; et al. Anticancer effects of root and beet leaf extracts (Beta vulgaris L.) in cervical cancer cells (HeLa). Phytotherapy Research, v. 35, n. 11, SEP 2021. (18/14818-9, 16/06457-0, 19/25582-9, 15/00311-1, 19/00607-9, 19/13848-4)

SALVINO DA SILVA, LUIZ GUILHERME; MORELLI, ANA PAULA; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; TAVARES, MARIANA ROSOLEN; PESTANA, NATHALIE FORTES; ROSTAGNO, MAURICIO ARIEL; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; NEVES BEZERRA, ROSANGELA MARIA. Protective effects of beet (Beta vulgaris) leaves extract against oxidative stress in endothelial cells in vitro. Phytotherapy Research, v. 34, n. 6, JAN 2020. (16/06457-0, 12/13558-7, 13/04304-4, 18/14818-9)

DE VICENTE, LARISSA G.; PINTO, ANA P.; MUNOZ, VITOR R.; ROVINA, RAFAEL L.; DA ROCHA, ALISSON L.; GASPAR, RAFAEL C.; DA SILVA, LILIAN E. C. M.; SIMABUCO, FERNANDO M.; FRANTZ, FABIANI G.; PAULI, JOSE R.; et al. Tlr4 participates in the responses of markers of apoptosis, inflammation, and ER stress to different acute exercise intensities in mice hearts. Life Sciences, v. 240, JAN 1 2020. (12/13558-7, 17/09038-1, 18/14818-9, 18/12519-4, 17/19869-8, 17/12765-2)

MORELLI, ANA PAULA; TORTELLI, THARCISIO CITRANGULO JR JR; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; SILVA, FERNANDO RIBACK; GRANATO, DANIELA CAMPOS; PERUCA, GUILHERME FRANCISCO; PAULETTI, BIANCA ALVES; DOMINGUES, ROMENIA RAMOS; NEVES BEZERRA, ROSANGELA MARIA; DE MOURA, LEANDRO PEREIRA; et al. Metformin impairs cisplatin resistance effects in A549 lung cancer cells through mTOR signaling and other metabolic pathways. International Journal of Oncology, v. 58, n. 6, JUN 2021. (16/02483-7, 19/00607-9, 15/22814-5, 17/04269-5, 15/16601-9, 18/14818-9, 16/06457-0, 12/13558-7)

PONTE, LUIS GUSTAVO SABOIA; PAVAN, ISADORA CAROLINA BETIM; MANCINI, MARIANA CAMARGO SILVA; DA SILVA, LUIZ GUILHERME SALVINO; MORELLI, ANA PAULA; SEVERINO, MATHEUS BRANDEMARTE; BEZERRA, ROSANGELA MARIA NEVES; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA. The Hallmarks of Flavonoids in Cancer. Molecules, v. 26, n. 7, APR 2021. (18/08391-2, 19/00607-9, 19/25582-9, 18/14818-9)

DIAS, CLARISSA TAVARES; CURI, HAIDAR TAFNER; PAYOLLA, TANYARA BALIANI; LEMES, SIMONE FERREIRA; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; TORSONI, MARCIO ALBERTO; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; LAMBERTUCCI, RAFAEL HERLING; DA SILVA, CRISTIANO MENDES. Maternal high-fat diet stimulates proinflammatory pathway and increases the expression of Tryptophan Hydroxylase 2 (TPH2) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in adolescent mice hippocampus. NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL, v. 139, OCT 2020. (18/14818-9, 15/08441-1, 14/26146-4)

MOURA-ASSIS, ALEXANDRE; NOGUEIRA, PEDRO A. S.; DE-LIMA-JUNIOR, JOSE C.; SIMABUCO, FERNANDO M.; GASPAR, JOANA M.; DONATO JR, JOSE; VELLOSO, LICIO A.. TLR4-interactor with leucine-rich repeats (TRIL) is involved in diet-induced hypothalamic inflammation. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, SEP 9 2021. (18/14818-9, 17/02983-2, 13/07607-8)

PINTO, ANA P.; DA ROCHA, ALISSON L.; CABRERA, ELISA M. B.; MARAFON, BRUNO B.; KOHAMA, EIKE B.; ROVINA, RAFAEL L.; SIMABUCO, FERNANDO M.; BUENO JUNIOR, CARLOS R.; DE MOURA, LEANDRO P.; PAULI, JOSE R.; et al. Role of interleukin-6 in inhibiting hepatic autophagy markers in exercised mice. CYTOKINE, v. 130, JUN 2020. (17/09038-1, 18/14818-9, 18/12519-4, 17/19869-8, 17/12765-2, 19/10875-0)

CAETANO-SILVA, MARIA ELISA; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; NEVES BEZERRA, ROSANGELA MARIA; DA SILVA, DANIELE CRISTINA; BARBOSA, EDER ALVES; MOREIRA, DANIEL CARNEIRO; BRAND, GUILHERME DOTTO; DE SOUZA DE ALMEIDA LEITE, JOSE ROBERTO; BERTOLDO PACHECO, MARIA TERESA. Isolation and Sequencing of Cu-, Fe-, and Zn-Binding Whey Peptides for Potential Neuroprotective Applications as Multitargeted Compounds. Journal of Agricultural and Food Chemistry, v. 68, n. 44, p. 12433-12443, NOV 4 2020. (18/14818-9, 17/16977-4, 16/06457-0)

MANCINI, MARIANA C. S.; MORELLI, ANA P.; SEVERINO, MATHEUS B.; PAVAN, ISADORA C. B.; ZAMBALDE, ERIKA P.; GOIS, MARIANA M.; DA SILVA, LUIZ G. S.; QUINTERO-RUIZ, NATHALIA; ROMEIRO, CAIO F.; DOS SANTOS JR, DANIEL F. G.; et al. Knockout of NRF2 triggers prostate cancer cells death through ROS modulation and sensitizes to cisplatin. Journal of Cellular Biochemistry, v. 123, n. 12, p. 14-pg., 2022-10-03. (20/09310-6, 20/09133-7, 16/06457-0, 20/13660-2, 20/09527-5, 15/00311-1, 20/08684-0, 18/14818-9, 19/00607-9, 19/25582-9, 19/25731-4)

TAMBORLIN, LETICIA; SUMERE, BEATRIZ ROCCHETTI; DE SOUZA, MARIANA CORREA; PESTANA, NATHALIE FORTES; AGUIAR, ANA CAROLINA; EBERLIN, MARCOS NOGUEIRA; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; ROSTAGNO, MAURICIO ARIEL; LUCHESSI, AUGUSTO DUCATI. Characterization of pomegranate peel extracts obtained using different solvents and their effects on cell cycle and apoptosis in leukemia cells. FOOD SCIENCE & NUTRITION, v. 8, n. 10, AUG 2020. (18/17089-8, 15/18119-0, 19/06951-3, 10/18095-0, 18/14818-9, 17/21914-1, 13/04304-4)

SILVA MANCINI, MARIANA CAMARGO; SABOIA PONTE, LUIS GUSTAVO; ROCHA SILVA, CAYO HENRIQUE; FAGUNDES, ISABELLA; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; ROMEIRO, STEFHANI ANDRIOLI; SALVINO DA SILVA, LUIZ GUILHERME; MORELLI, ANA PAULA; ROSTAGNO, MAURICIO ARIEL; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; et al. Beetroot and leaf extracts present protective effects against prostate cancer cells, inhibiting cell proliferation, migration, and growth signaling pathways. Phytotherapy Research, v. 35, n. 9, p. 5241-5258, SEP 2021. (19/13848-4, 18/14818-9, 16/06457-0, 15/00311-1, 19/25582-9, 19/00607-9)

NOGUEIRA, PEDRO A. S.; MOURA-ASSIS, ALEXANDRE; ZANESCO, ARIANE M.; BOMBASSARO, BRUNA; GALLO-FERRAZ, ANA L.; SIMOES, MARCELA R.; ENGEL, DAIANE F.; RAZOLLI, DANIELA S.; GASPAR, JOANA M.; DONATO JUNIOR, JOSE; et al. The orphan G protein-coupled receptor, GPR139, is expressed in the hypothalamus and is involved in the regulation of body mass, blood glucose, and insulin. Neuroscience Letters, v. 792, p. 8-pg., 2023-01-01. (20/01318-8, 13/07607-8, 18/14818-9)

TAVARES, MARIANA ROSOLEN; LEMES, SIMONE FERREIRA; DE FANTE, THAIS; DE MIERA, CRISTINA SAENZ; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; NEVES BEZERRA, ROSANGELA MARIA; PRADA, PATRICIA OLIVEIRA; TORSONI, MARCIO ALBERTO; ELIAS, CAROL FUZETI; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA. Modulation of hypothalamic S6K1 and S6K2 alters feeding behavior and systemic glucose metabolism. Journal of Endocrinology, v. 244, n. 1, p. 71-82, JAN 2020. (12/13558-7, 13/22696-7, 18/14818-9, 18/07018-6, 15/24475-3, 16/06457-0)