Caracterização da relação entre NRF2 e a via mTOR/S6Ks usando modelos de camundongos geneticamente modificados

• Processo: 22/10223-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 08 de janeiro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Fernando Moreira Simabuco
• Beneficiário: Mariana Camargo Silva Mancini
• Supervisor: Thales Papagiannakopoulos
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: NYU Langone Medical Center, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 19/25582-9 - Estudo do papel da proteína Nrf2 na regulação do metabolismo e controle redox em resposta a compostos naturais derivados de alimentos em células de Câncer de Próstata, BP.DD
• Assunto(s): Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas Serina-treonina quinases TOR Fator 2 relacionado a NF-E2 Crescimento celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Crispr | Gemm | mtor | Nrf2 | Biologia molecular do câncer

Resumo

A via da mTOR tem sido sugerida como um mecanismo central que converge diferentes vias de sinalização para coordenar o crescimento celular e é comumente reportada superativada no câncer. Uma vez ativada por fatores de crescimento, aminoácidos ou energia (razão ATP/AMP), a mTOR induz a tradução e a biogênese ribossomal, aumentando a síntese proteica e outros processos anabólicos. A mTOR reage ao stress oxidativo e promove a regulação positiva de NRF2 (Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor), uma proteína que em condições normais é mantida no citoplasma pela interação negativa com a proteína Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) e é considerada a principal reguladora de vários genes envolvidos na homeostase oxidativa. Ainda não é claro se NRF2 também pode modular mTOR e as influências diretas de NRF2 sobre mTOR/S6K precisam de ser investigadas de forma aprofundada. Visto que KEAP1 é mais frequentemente mutada nos cânceres de pulmão, este tipo de câncer faz-se interessante para se estudar a via NRF2 e os desfechos relacionados à sua modulação. Assim, utilizando modelos de camundongos geneticamente modificados (GEMMs) KrasLSL-G12D/+; p53flox/flox (KP), que simulam o adenocarcinoma pulmonar humano desencadeado por Kras, este projeto visa gerar tumores nocautes para KEAP1 (KPK) ou para NRF2 (KPN) em camundongos KP através da infecção intratraqueal com vetores lentivirais derivados de pSECC que expressam sgRNAs contra KEAP1 ou NRF2, para avaliar os efeitos das modulações da via NRF2 sobre sinalização de mTOR e no desenvolvimento de tumores. Além disso, os camundongos e linhagens celulares KP, KPK, e KPN serão tratados com inibidores de mTOR tais como a rapamicina para explorar possíveis mecanismos de letalidade sintética. Os nossos estudos fornecerão uma visão da importância das interações das vias NRF2 e mTOR no câncer de pulmão e determinarão o potencial terapêutico de visar essas vias. (AU)