Estudo das relações estrutura-atividade entre ligantes e proteases por complementaridade molecular

• Processo: 07/00323-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2008
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2009
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Fábio Alberto de Molfetta
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Chagas AIDS Hipertensão Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aids | Campos Moleculares de Interação | Doença de Chagas | hipertensão | Quiminformática | quimiogenômica | Química Medicinal

Resumo

As proteases têm um papel importante em vários processos patológicos. As proteases estão implicadas com doenças tais como artrite reumatóide, doenças cardiovasculares, infecções bacterianas e virais, câncer e doença de Alzheimer. Vários inibidores de proteases estão disponíveis como fármacos. Alguns inibidores de serino-, aspartil- e cisteíno-proteases serão estudados neste projeto. Suas estruturas moleculares serão recuperadas dos bancos de dados WOMBAT e PDB.O planejamento de fármacos baseado na estrutura do alvo é um procedimento comumente usado para a descoberta de substâncias com elevada seletividade e eficácia. A descoberta de fármacos com base nesse procedimento tem estimulado sua aplicação nos programas de planejamento molecular. Integrado ao planejamento de fármacos baseado na estrutura do ligante, permite a descrição do espaço químico-biológico com identificação de pequenas moléculas qualificadas e ajustadas às características de fármaco-similares. A descrição do espaço químico-biológico será realizada através dos cálculos dos campos moleculares de interação (MIF) dos ligantes e dos sítios receptores desses alvos. Redes neurais artificiais para a mineração de dados necessários à descrição do espaço químico-biológico através das hipóteses farmacofóricas e definição da complementaridade intermolecular serão empregadas. As relações estrutura-atividade das pequenas moléculas serão descritas por métodos de reconhecimento de padrões e QSAR (CoMFA). O agrupamento quantitativo de pequenas moléculas com características de fármaco-similar que esteja relacionado aos alvos será baseado na similaridade química dos ligantes. Suas relações aos receptores serão estabelecidas por comparação aos campos moleculares dos alvos.A validação do método será realizada pela seleção de pequenas moléculas que reconheçam seletivamente cisteíno-proteases das famílias das catepsinas e da cruzaína. As moléculas selecionadas serão testadas contra esses alvos através da titulação isotérmica calorimétrica (ITC). As “assinaturas termodinâmicas” dos ligantes serão então usadas para definir o perfil adequado às interações ligante-receptor.