Efeito de antagonistas do receptor NMDA sobre a metilação do DNA

Autor(es)

Karina Montezuma

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2016-09-30

Membros da banca

Sâmia Regiane Lourenço Joca; Vanessa Beijamini Harres

• Orientador: Sâmia Regiane Lourenço Joca

Resumo

A depressão é uma doença com alta incidência na população mundial e os antidepressivos atualmente disponíveis não são completamente eficazes. Esses fármacos apresentam uma latência de 2-4 semanas para induzir uma melhora significativa dos sintomas e cerca de 45% dos pacientes não respondem ao tratamento, cujo mecanismo é baseado na facilitação da neurotransmissão monoaminérgica no SNC. Por outro lado, recentemente tem sido demonstrado que a ketamina, antagonista do receptor de glutamato do tipo NMDA induz um efeito antidepressivo rápido e sustentado em animais e pacientes. No entanto, o uso dessa droga para o tratamento da depressão possui diversas limitações e, assim, o entendimento dos mecanismos subjacentes à sua ação antidepressiva pode contribuir para o desenvolvimento de novas e melhores alternativas terapêuticas. Estes mecanismos parecem ser mais complicados do que simplesmente o bloqueio do receptor NMDA, dado que tal bloqueio com o antagonista MK-801, por exemplo, induz efeito tipo-antidepressivo no teste do nado forçado (FST) por até 3 horas, mas sem reproduzir os efeitos prolongados da ketamina. Por isso, a cascata de eventos neuroquímicos iniciada após a administração de ketamina que culmina com a regulação da expressão gênica e síntese de proteínas relacionadas aos processos de plasticidade neural têm sido alvo de grande investigação a fim de se compreender o mecanismo de ação subjacente ao efeito antidepressivo rápido e sustentado dessa droga. A expressão desses genes pode ser modulada por mecanismos epigenéticos, como a metilação do DNA, um processo realizado por DNA metiltransferases (DNMTs), que também tem apresentado grande relevância para a neurobiologia da depressão. Diante disso, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da administração de antagonistas do receptor NMDA, ketamina e MK-801, em doses e protocolos de tratamento que promovam efeito tipo-antidepressivo no FST, sobre a metilação do DNA em estruturas encefálicas importantes para a neurobiologia da depressão, em animais submetidos ou não ao estresse de nado forçado. Para tanto, primeiramente, foram delineados protocolos experimentais para análise do efeito tipo-antidepressivo destas drogas: Em ratos, administração sistêmica aguda de S(+)-ketamina 10 mg/Kg ou MK-801 0,025 mg/Kg 23 horas após a sessão pré-teste e 1 hora ou 7 dias antes da sessão teste do FST, permitiu a análise de um efeito tipo-antidepressivo rápido e sustentado induzido pela ketamina e apenas rápido pelo MK-801. Em seguida, utilizando estes protocolos, avaliou-se os efeitos do estresse do pré-teste do FST e do tratamento com tais antagonistas do receptor NMDA sobre os níveis de metilação global do DNA e expressão de DNMT3a e DNMT3b no córtex frontal, hipocampo ventral e dorsal dos animais. Foram encontradas alterações nas quantificações realizadas, sugerindo que o estresse e o tratamento podem induzir efeitos importantes sobre a metilação do DNA nas estruturas analisadas. Além disso, o tratamento com ketamina ou MK-801 parecem induzir efeitos diferenciais em algumas regiões, o que poderia estar associado aos efeitos também distintos que apresentam sobre a ação antidepressiva (AU)

• Processo FAPESP: 14/02666-9 - Participação de mecanismos epigenéticos na mediação do efeito tipo-antidepressivo induzido por antagonistas do receptor NMDA
• Beneficiário: Karina Montezuma
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado