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Efeito do tratamento com inibidores de DNMTs e com antidepressivos sobre a Metilação do DNA em genes candidatos envolvidos com a neurobiologia da depressão

Processo: 15/01955-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2016
Vigência (Término): 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Sâmia Regiane Lourenço Joca
Beneficiário:Amanda Juliana Sales
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Antidepressivos   Metilação de DNA   Depressão

Resumo

Introdução: Recentemente tem sido atribuído um papel importante para os mecanismos epigenéticos, tal como a metilação do DNA que é regulada pelas DNMTs, na neurobiologia da depressão. Nesse sentido, demonstramos pioneiramente que drogas inibidoras da metilação do DNA apresentam efeito tipo-antidepressivo em animais submetidos a diferentes testes comportamentais (teste do nado forçado e suspensão pela cauda). Objetivos: Considerando que os inibidores de DNMTs apresentam mecanismo de ação diferente dos antidepressivos convencionais utilizados, este trabalho testará a hipótese de que essas drogas induzem o mesmo efeito comportamental, porém agudo e duradouro. Além disso, avaliaremos se o estresse seria capaz de induzir alteração nos níveis de RNAm e na metilação do DNA em diferentes genes associados a depressão e regulados por mecanismos epigenéticos (BDNF, TrkB, 5-HT1A, NMDA e AMPA) em diferentes estruturas encefálicas (hipocampo dorsal, ventral e córtex pré-frontal) e se tais alterações seriam atenuadas pelo tratamento com inibidores de DNMTs agudamente e antidepressivos cronicamente. Metodologia: Os ratos serão submetidos a choques inescapáveis (CI) ou habituação na caixa (Hab) e receberão injeção sistêmica de inibidores de DNMTs, 5-AzaD (0,1; 0,2 e 0,4 mg/Kg) ou RG108 (0,2; 0,4 e 0,6 mg/Kg), de antidepressivos, imipramina (15 mg/Kg) ou fluoxetina (20 mg/Kg) ou veículo, por 1 (grupo agudo) ou 7 dias (grupo crônico), sendo submetidos ao teste do desamparo aprendido no último dia (n=10-12 animais/ grupo). Adicionalmente, um grupo será submetido apenas ao pré-teste e receberá os tratamentos, sendo que a última injeção será administrada 1h antes do sacrifício (n=10-12 animais/grupo). Os animais serão anestesiados, decapitados e terão as estruturas encefálicas dissecadas para isolamento de RNA e DNA metilado para posterior quantificação por PCR em tempo real.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SALES, AMANDA J.; FOGACA, MANOELA V.; SARTIM, ARIANDRA G.; PEREIRA, VITOR S.; WEGENER, GREGERS; GUIMARAES, FRANCISCO S.; JOCA, SAMIA R. L. Cannabidiol Induces Rapid and Sustained Antidepressant-Like Effects Through Increased BDNF Signaling and Synaptogenesis in the Prefrontal Cortex. Molecular Neurobiology, v. 56, n. 2, p. 1070-1081, FEB 2019. Citações Web of Science: 15.
SALES, AMANDA J.; CRESTANI, CARLOS C.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; JOCA, SAMIA R. L. Antidepressant-like effect induced by Cannabidiol is dependent on brain serotonin levels. PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 86, p. 255-261, AUG 30 2018. Citações Web of Science: 9.
SARTIM, ARIANDRA G.; SALES, AMANDA J.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; JOCA, SAMIA R. L. Hippocampal mammalian target of rapamycin is implicated in stress-coping behavior induced by cannabidiol in the forced swim test. JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY, v. 32, n. 8, p. 922-931, AUG 2018. Citações Web of Science: 3.

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