Participação de mecanismos epigenéticos induzidos por metilação do DNA sobre o desenvolvimento das conseqüências comportamentais do estresse e sobre a expressão de genes envolvidos na neurobiologia da depressão

Resumo

Estudos recentes indicam que mecanismos epigenéticos estariam envolvidos na neurobiologia da depressão. Por exemplo, a metilação do DNA, que está associada com a repressão transcricional, é aumentada pela exposição ao estresse. Considerando que níveis elevados de metilação em loci gênicos específicos foram encontrados no cérebro de suicidas, acredita-se que tal mecanismo epigenético poderia estar relacionado à fisiopatologia da depressão. Nesse sentido, resultados preliminares de nosso grupo de pesquisa indicaram que a administração sistêmica de inibidor da metilação de DNA induz efeito tipo antidepressivo no modelo do nado forçado. Contudo, os mecanismos moleculares e as estruturas encefálicas envolvidas nesses efeitos, bem como o perfil farmacológico induzido por esses tratamentos, ainda não foram investigados. Além disso, não foram testados os efeitos induzidos por esses tratamentos em animais submetidos a outros modelos animais preditivos de efeitos antidepressivos.Portanto, o presente projeto tem como objetivo dar continuidade à investigação sobre a participação da metilação do DNA no desenvolvimento das conseqüências comportamentais induzidas pelo estresse ao estudar os efeitos induzidos por outros inibidores da metilação, bem como os mecanismos moleculares envolvidos nesses efeitos. Para tanto, serão testados os efeitos induzidos pela administração aguda e subcrônica de inibidor nucleosídico (5-aza-2-deoxiitidina) e não-nucleosídico (RG-108) da metilação de DNA sobre o comportamento de animais submetidos a diferentes modelos que envolvem a apresentação de estresse (nado forçado, choque nas pastas, imobilização forçada). Além disso, pretendemos avaliar o padrão de metilação de DNA e de expressão gênica em estruturas envolvidas com a fisiopatolgia da depressão (hipocampo, córtex pré-frontal e estriado), em resposta ao tratamento com inibidores da metilação ou com drogas antidepressivas convencionais, em animais estressados e não estressados. Concomitantemente, será avaliada a expressão de genes candidatos, cuja expressão é regulada por metilação, em animais tratados com inibidores da metilação ou com antidepressivos. (AU)