Contribuição da genética do inflamassoma na predisposição a desenvolver melanoma maligno esporádico

Autor(es)

Wanessa Cardoso da Silva

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD)
• Data de defesa: 2017-05-17

Membros da banca

Telma Miyuki Oshiro Sumida; Maria Notomi Sato

• Orientador: Telma Miyuki Oshiro Sumida; Alessandra Pontillo

Resumo

Melanoma, a forma mais agressiva de câncer de pele, é um tumor maligno dos melanócitos. Além dos riscos ambientais tais como a radiação UV e fenótipo de pele do indivíduo, a genética também tem sido descrita como um fator de risco para o desenvolvimento de melanoma. Recentemente foi relatado que a malignidade do melanoma está diretamente relacionada com a secreção constitutiva da citocina inflamatória IL-1? em melanócitos transformados, sugerindo o envolvimento do inflamassoma na progressão tumoral. Com a finalidade de avaliar se a genética do inflamassoma poderia contribuir para a susceptibilidade ao desenvolvimento do melanoma maligno esporádico no presente trabalho analisamos 10 polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) em cinco genes do inflamassoma (NLRP1, NLRP3, CARD8, IL1B, IL18) numa coorte brasileira caso/controle de melanoma. Além disso, a expressão de genes do inflamassoma foi avaliada em biópsias de tumores de melanomas e nevos benignos. Para tanto recrutamos 198 pacientes de melanoma e 142 doadores saudáveis. As biópsias de tumores/nevos foram obtidas de 15 dos 198 pacientes de melanoma e de cinco dos 142 controles saudáveis, respectivamente. Utilizamos a técnica de PCR em tempo real com alelo e sondas específicas em ensaios com TaqMan® para os ensaios de genotipagem de amostras de DNA dos casos/controles de melanoma e para estudos de expressão de genes específicos do inflamassoma, em amostras de biopsias de tumores e nevos, respectivamente. Verificamos que o SNP rs6509365 em CARD8 foi significativamente mais comum em controles saudáveis do que em pacientes de melanoma, sugerindo um efeito protetivo da variante para o desenvolvimento de melanoma. Corroborando com este achado, a expressão de CARD8 foi encontrada aumentada em biópsias de melanoma em comparação com a expressão em nevo. Além disso, a estratificação dos dados mostrou que a variante rs11651270 em NLRP1 associada com melanoma nodular; rs1143643 em IL1B, amplificado em níveis baixos, foi associado com invasividade (índice de Breslow) e rs5744256 em IL18 foi associado com desenvolvimento de melanoma em pessoas sensíveis ao sol. A análise em biópsias dos tumores ainda mostrou que a expressão de IL-1beta foi regulada positivamente, especialmente em amostras de indivíduos que apresentaram metástases, enquanto que IL-18 foi negativamente regulada comparada com a expressão em nevos. Em conjunto nossos resultados demonstram, pela primeira vez, a contribuição dos genes do inflamassoma CARD8, IL1B e IL18 ao melanoma (AU)

• Processo FAPESP: 12/18448-5 - Análise do inflamassoma em melanoma: correlação entre células tumorais e resposta imune mediada por células dendríticas
• Beneficiário: Wanessa Cardoso da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto