Efeitos do inibidor da ácido graxo sintase orlistat associado a 5-fluorouracil, cisplatina e paclitaxel em carcinoma espinocelular oral: estudo em linhagem celular e em modelo ortotópico

Autor(es)

Luciana Yamamoto de Almeida

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Piracicaba, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Odontologia de Piracicaba
• Data de defesa: 2015-05-22

Membros da banca

Edgard Graner; Katiucia Batista da Silva Paiva; Fábio Dupart Nascimento; Débora Campanella Bastos; Ricardo Della Coletta

• Orientador: Edgard Graner

Resumo

O carcinoma espinocelular (CEC) é a neoplasia epitelial maligna mais frequente na cavidade oral, que pode apresentar vários graus de diferenciação escamosa e emite metástases em linfonodos regionais precocemente. Ocorre predominantemente na quinta e sexta décadas de vida em pacientes etilistas e tabagistas. O prognóstico é dependente do tamanho do tumor primário e da presença de linfonodos positivos e/ou metástases à distância no momento do diagnóstico. A cirurgia é a principal modalidade terapêutica para o CEC oral, no entanto, em estágios avançados, os pacientes são incluídos em protocolos radioterápicos e quimioradioterápicos. 5-fluorouracil (5-FU), cisplatina (CDDP) e paclitaxel (PTX) são drogas usadas em regimes quimioterapêuticos de várias neoplasias, dentre as quais o CEC oral. Entretanto, independente da modalidade de tratamento, a taxa de sobrevida global em 5 anos ainda está próxima a 50%. Diversos estudos mostram que a enzima metabólica ácido graxo sintase (FASN), responsável pela biossíntese endógena de ácidos graxos de cadeia longa, apresenta expressão aumentada em neoplasias malignas, incluindo o CEC oral, no qual está aparentemente associada a um pior prognóstico. Orlistat (ORL) é uma droga antiobesidade que também possui propriedades antineoplásicas por inibir de maneira irreversivel FASN. Em nosso laboratório, demonstramos que os camundongos BALB/c nude inoculados de maneira ortotópica com células SCC-9 ZsGreen LN1 e tratados com ORL apresentam CECs de língua menores e redução significativa (43%) no número de metástases para linfonodos cervicais. Até o momento, não existem estudos investigando o efeito de ORL como adjuvante nos protocolos de quimioterapia em uso clínico. Portanto, no presente trabalho, investigamos os efeitos da associação de ORL com 5-FU, CDDP e PTX, em seus respectivos IC50, na linhagem celular metastática SCC-9 ZsGreen LN1, sobre a proliferação, morte, migração (em monocamada e em transwell) e invasão celular. As combinações ORL + CDDP (OC) e ORL + PTX (OP) foram as únicas capazes de aumentar significativamente os índices apoptóticos em 48 h de tratamento, o que foi precedido por acúmulo das células nas fases S e G2/M do ciclo celular, respectivamente. A terapia ORL + 5-FU (OF) não foi capaz de induzir alterações significativas na progressão do ciclo ou na morte celular. OP reduziu a expressão de ciclina B1, mas sem causar alterações significativas em CDK1 ou na fosfatase Cdc25C, os quais constituem complexos proteicos envolvidos diretamente na transição G2/M. Já OC, apesar de não alterar os níveis proteicos de CDK1, reduziu a expressão de ciclina B1 e de Cdc25C. OC e OP aumentaram a expressão de FASN mas não alteraram significativamente os níveis do receptor ERBB2, envolvido na regulação desta enzima. O fenótipo invasivo foi reduzido pelo tratamento com OC e OP, mas a capacidade migratória das células foi alterada principalmente pela ação de PTX. Em conjunto, estes achados sugerem que as combinações OC e OP têm efeitos sinérgicos nas células metastáticas SCC-9 ZsGreen LN-1 e potencial aplicação no tratamento de CECs orais (AU)

• Processo FAPESP: 12/25160-8 - Estudo dos efeitos da terapia combinada orlistat / cisplatina / 5-fluorouracil sobre o processo metastático em modelo ortotópico de carcinoma espinocelular de língua.
• Beneficiário: Luciana Yamamoto de Almeida
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado