Dinamica molecular de ativação da sinalização celular da angiotensina II em coração de ratos: participação das fosfatases SHP1 e SHP2 e da proteina SOCS3

Autor(es)

Vivian Cristine Calegari

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2003-07-03

Membros da banca

Licio Augusto Velloso; Heitor Moreno Junior; Lisete Compagno Michelini

• Orientador: Licio Augusto Velloso

Resumo

O hormônio angiotensina II (AlI) exerce efeitos hemo dinâmicos, controladores da função renal e do equilíbrio hidroeletrolítico, e também efeitos remodeladores, mitogênicos e de crescimento no sistema cardiovascular. Suas ações são exercidas através de uma classe de receptores acoplados à proteína G heterotrimérica, designados ATl e AT2, os quais a-presentam sete segmentos transmembrana. A maioria dos efeitos conhecidos da AlI são exercidos através do subtipo de receptor AT1. O receptor AT2 apresenta, em geral, efeitos antagônicos aos de ATl, promovendo inibição do crescimento celular, diferenciação e a- poptose, através da ativação de proteínas tiro sina fosfatases que inibem as vias de sinaliza- ção ativadas por A T 1. Além das clássicas vias ativadas por hormônios que sinalizam através de receptores acoplados à proteína G, a AlI, através de ATl, é capaz de ativar a via de sinalização intra- celular JAKlSTAT, a qual é também ativada por hormônios que apresentam receptores com atividade tiro sina quinase intrínseca. Esta via é responsável pela transmissão do sinal dire-tamente da superficie celular para o núcleo, promovendo assim o controle da transcrição gênica e o crescimento celular. Existem na literatura vários relatos a respeito da ativação da via JAKlSTAT pela AlI, mas pouco é conhecido sobre os mecanismos de controle da transmissão do sinal através desta via. No presente estudo, examinamos o papel da AlI sobre os mecanismos de ativação e regulação da via de sinalização intracelular JAKlSTAT em coração de ratos adultos. Nos-sos resultados demonstraram que, após a ligação da AlI ao receptor ATl, ocorre fosforila-ção da fosfatase SHP2, a qual se liga a JAK2, translocando-o do citosol em direção à mem-brana a fim de formar o complexo AT1-SHP2-JAK2. JAK2 se autofosforila e promove a fosforilação em tiro sina de ATl. AT2 também é ativado, promovendo a ativação da fosfa-tase SHPl. Após AT1 e JAK2 atingirem um pico de fosforilação, SHP1liga-se a JAK2 e a AT1, desfosforilando-os e assim, inibindo a sinalização. Verifica-se que SHP2 é uma fosfa-tase importante para a ativação da via JAK/STAT, enquanto que SHP1 constitui-se num dos mecanismos de controle negativo desta via, ao lado da internalização do receptor A T 1. Um outro mecanismo possivelmente envolvido na inibição da via JAK/STAT é exercido através da proteína inibitória da sinalização, conhecida por SOeS3, a qual, após estímulo com AlI sofre aumento em seus níveis de expressão gênica e protéica. SOeS3 transloca-se do núcleo em direção ao citosol e à membrana e, num período mais tardio, encontra-se al-tamente expressa e associada a JAK2. Isto possivelmente faz com que JAK2 seja inibido e, transitoriamente, deixe de transduzir o sinal proveniente do receptor presente na superflcie celular para o núcleo. Logo, verificamos que a proteína SOeS3 constitui-se num mecanis-mo mais tardio de controle negativo da via JAK/STAT ativada pela AlI, enquanto que SHP 1 constitui-se num mecanismo precoce (AU)

• Processo FAPESP: 01/00218-9 - Caracterização molecular do cross-talk entre as vias de sinalização da insulina e da angiotensina II
• Beneficiário: Vivian Cristine Calegari
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado