Papel da enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) na imunossupressão induzida pela sepse

Autor(es)

Raphael Gomes Ferreira

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2016-10-26

Membros da banca

José Carlos Farias Alves Filho; Alexandre Salgado Basso; Antonio Pazin Filho; Vanessa Carregaro Pereira; Felipe Dal Pizzol

• Orientador: José Carlos Farias Alves Filho

Resumo

Em alguns casos, pacientes que sobreviveram a uma sepse grave podem desenvolver um quadro de imunossupressão, caracterizado pela expansão dos linfócitos T reguladores (Tregs). Porém, apesar de inúmeros avanços, os mecanismos associados à expansão das Tregs, ainda não estão completamente esclarecidos. Nesse sentido, trabalhos recentes demonstraram que a atividade da enzima Indoleamina 2,3-Dioxigenase (IDO), responsável pela formação da quinurenina a partir da degradação do aminoácido essencial triptofano, está relacionada à diferenciação das Tregs e com o desenvolvimento de um quadro de tolerância. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi investigar o papel da IDO no desenvolvimento da imunossupressão induzida pela sepse. Os resultados demonstraram um aumento da expressão proteica e da atividade enzimática da IDO no baço de camundongos que sobreviveram à sepse grave. Para avaliar o desenvolvimento da imunossupressão, os camundongos foram desafiados com células do melanoma B16-F10. A inibição farmacológica da IDO promoveu redução do crescimento tumoral nos camundongos que sobreviveram à sepse, por um mecanismo dependente da redução na diferenciação das Tregs e das células C11b+ Ly6G+ no baço e da ativação de células CD8+ produtoras de IFN- ?, no linfonodo drenate da região tumoral. Adicionalmente, foi demonstrado que, o receptor de hidrocarbonetos de arila (AhR) está associado ao aumento da expressão da IDO, nos camundongos que sobreviveram à sepse. Ainda, os resultados demonstraram que células CD11C+ são as principais responsáveis por expressar a IDO no baço de camundongos que sobreviveram à sepse. Por fim, células CD11C+ isoladas do baço de camundongos que sobreviveram a sepse, foram mais efetivas em induzir a diferenciação das Tregs quando comparadas a células CD11C+ provenientes de camundongos naive. Em conjunto, os resultados sugerem que a ativação do AhR pela quinurenina é importante para expressão da IDO nas células CD11C+ encontradas no baço de camundongos que sobreviveram à sepse, o que por sua vez, está associado com a expansão das Tregs e com o desenvolvimento do quadro de imunossupressão. (AU)

• Processo FAPESP: 12/11312-0 - Papel da enzima indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) na imunossupressão induzida pela sepse
• Beneficiário: Raphael Gomes Ferreira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado