Identificação de genes de suscetibilidade herdada para o melanoma cutâneo por genotipagem em larga escala

Autor(es)

Cristiane de Oliveira

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2017-02-22

Membros da banca

Carmen Silvia Passos Lima; Roger Chammas; Sérgio Vicente Serrano; Carmen Sílvia Bertuzzo; Fábio Rossi Torres

• Orientador: Carmen Silvia Passos Lima; Gustavo Jacob Lourenço

Resumo

As associações de alterações genéticas herdadas, como polimorfismos gênicos de base única (SNPs) com o risco de melanoma cutâneo (MC), com suas manifestações clinicopatológicas e prognóstico de portadores do tumor não foram estabelecidas e, desta forma, estes foram os objetivos do presente estudo. O DNA genômico de sangue periférico de 103 pacientes com MC e de 103 controles foi analisado por meio de lâminas com microarranjos de DNA (SNPs). As frequências de 12.994 SNPs foram distintas entre pacientes e controles; 6.814 SNPs (52,4%) estiveram localizados em regiões regulatórias da transcrição do DNA (regiões 5¿ e 3¿ não traduzidas e intergênicas), 26 (0,2%) em regiões codificantes de aminoácidos, 6.042 (46,5%) em íntrons e 112 (0,9%) em regiões não identificadas. Dez SNPs localizados em regiões regulatórias da expressão de genes, relacionados com a melanogênese, WNT8B c.-101T>C (rs rs3793772), KIT c.67+12766T>C (rs2017472), GNAI1 g.80130766C>T (rs2079162), ADCY3 c.675+9196T>G (rs11900505), PLCB1 g.8908966C>A (rs4295085), PRKCA c.205+407G>A (rs12601850), PRKCA c.288+33994A>G (rs1806448), CALM2 g.47384601A>G (rs11884600), CREB1 c.303+373G>A (rs10932201) e MITF c.938-325A>G (rs7623610), foram considerados de interesse para o estudo e foram utilizados para a validação dos resultados obtidos na GELE por meio da reação em cadeia da polimerase em tempo real com ensaios TaqMan® (Applied Biosystems®). Todos os SNPs isolados e em combinações específicas de dois a dois alteraram o risco de ocorrência de MC. Os SNPs ADCY3 c.675+9196T>G e MITF c.938-325A>G merecem destaque entre os demais. Os genótipos isolados ADCY3 TT e MITF AA e o genótipo combinado TT+GG + AA+AG dos SNPs estiveram associados a riscos 4,86, 3,13 e 19,17 vezes maiores de ocorrência de MC do que os demais genótipos. Aos 60 meses de observação, os pacientes com o genótipo MITF AA e com o genótipo combinado ADCY3 + MITF TT+AA apresentaram menor SLP (44,5% versus 68,2%, P= 0,007; 22,2% versus 61,3%, P= 0,006) e menor SG (67,7% versus 81,7%, P= 0,009; 44,4% versus 72,5%, P= 0,006) do que os pacientes com os outros genótipos dos genes (Estimativas de Kaplan-Meier). Pacientes com os repectivos genótipos estiveram sob riscos 2,40 e 3,53 vezes maiores de apresentarem progressão da doença e 2,85 e 3,84 vezes maiores de apresentarem evolução para o óbito (análise univariada de Cox). Nossos resultados indicam, pela primeira vez, que SNPs em genes de melanogênese podem contribuir para identificar indivíduos com alto risco de MC e de pacientes com prognóstico desfavorável, que mereçam maior atenção na prevenção, diagnóstico precoce ou terapêutica do tumor (AU)

• Processo FAPESP: 12/16617-4 - Identificação de genes de suscetibilidade herdada para o melanoma cutâneo por genotipagem em larga escala
• Beneficiário: Cristiane de Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado