Investigação de vias desreguladas envolvendo LncRNA e a proteína NR4A1 em mielodisplasias e leucemia aguda

Autor(es)

Flávia Adolfo Corrocher

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2016-03-06

Membros da banca

Sara Teresinha Olalla Saad; Adriana Souza Torsoni; José Andrés Yunes; Fernando Luiz Affonso Fonseca; Sergio Verjovski Almeida

• Orientador: Sara Teresinha Olalla Saad

Resumo

Síndromes mielodisplásicas (SMD) são desordens hematopoéticas resultantes de alterações na célula pluripotente, caracterizadas por hematopoese ineficaz e alta taxa de evolução para leucemia mieloide aguda (LMA). A ocorrência da leucemia aguda resulta de uma combinação de mutações e alterações em funções proteicas que conferem a capacidade de proliferação, defeito na diferenciação e apoptose celular. O receptor nuclear NR4A1 é um potente supressor tumoral em leucemia aguda e sua expressão está silenciada tanto em blastos de pacientes com LMA como em precursores hematopoéticos na SMD. Dada a importância em se desvendar os mecanismos moleculares ainda desconhecidos subjacentes ao papel de NR4A1 no desenvolvimento das neoplasias mielóides, nosso grupo de estudo verificou o envolvimento desta proteína no metabolismo de glicose nas células leucêmicas. Nós mostramos que o silenciamento de NR4A1 em células NB4 foi capaz de aumentar a capacidade de captação de glicose em comparação as células controle. Além disso, a redução da expressão do supressor tumoral P53 e o aumento da expressão de c-MYC, observado nas células inibidas para NR4A1, foi associado ao aumento da captação de glicose na célula leucêmica. Por regularem à expressão de proteínas chave no metabolismo de glicose, a supressão de NR4A1 em linhagem celular de leucemia aguda, levou ao aumento da expressão do transportador de membrana GLUT1 na superfície celular. Nosso trabalho também envolveu a identificação e caracterização de um RNA não codificador longo (lncRNA), que é expresso na orientação antissenso em relação ao gene codificador de proteína NR4A1. Em contraste com o perfil reduzido de expressão do gene NR4A1 nos precursores hematopoéticos dos pacientes com SMD, identificamos um aumento da expressão do lncRNA nos pacientes com SMD, em relação aos doadores saudáveis. O silenciamento do lncRNA em células U937 induziu a redução na viabilidade das células leucêmicas por consequência do aprisionamento das células na fase G1 e aumento da expressão da proteína P21, a qual é conhecida por bloquear a progressão das fases do ciclo celular. Além disso, o silenciamento do lncRNA surpreendentemente levou ao aumento da expressão proteica de NR4A1, apesar de não alterar os níveis do mRNA. Os achados aqui descritos sugerem um papel putativo de NR4A1 no metabolismo de glicose, o que fortalece sua participação durante a progressão do tumor e aumento da sobrevida das células. Além disso, nosso trabalho sugere um controle pós-transcricional de NR4A1 exercida pelo RNA não codificador lncNR4A1 que poderia emergir como uma estratégia terapêutica para aumentar os níveis dessa proteína nos pacientes com malignidades hematopoéticas (AU)

• Processo FAPESP: 12/00111-4 - Investigação de vias desreguladas envolvendo proteínas da família NR4A em mielodisplasias e leucemia aguda
• Beneficiário: Flávia Adolfo Corrocher
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado