Investigação funcional de CXCR7 na hematopoese normal e leucêmica

Autor(es)

Rita de Cássia Carvalho Melo

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2016-02-06

Membros da banca

Sara Teresinha Olalla Saad; Cristiane Okuda Torello; Mariana Lazarini; Claudia Bincoletto Trindade; Lorena Lobo de Figueiredo Pontes

• Orientador: Sara Teresinha Olalla Saad

Resumo

A interação da quimiocina CXCL12 com o seu receptor CXCR4 tem demonstrado ser essencial na regulação da hematopoese normal e leucêmica. Recentemente, outro receptor para CXCL12, mais comumente conhecido como CXCR7, foi descoberto, porém sua expressão e função em células hematopoéticas é controverso. Dependendo do tipo celular, este receptor pode ativar vias de sinalização mediada por ?-arrestina2, formar heterodímeros com CXCR4 e/ou remover CXCL12 do meio extracelular, intermediando a degradação de CXCL12 e evitando a regulação negativa de CXCR4. Além de estudar as quimiocinas e seus receptores, é importante estudar as proteínas que são ativadas com a sua ligação, como a ARHGAP21, proteína pertencente à família RhoGAP (do inglês, RhoGTPase activating proteins), cujo principal papel é regular negativamente as RhoGTPases. Esta proteína também pode deflagrar eventos biológicos além da sua função GAP, através da interação com outras proteínas. Estudos prévios mostraram que camundongos Arhgap21+/- demonstraram redução na migração, adesão e homing de células progenitoras (Lin-) para orgãos hematopoéticos e redução da frequência de células da linhagem mielóide, linfóide T e eritróide na medula óssea; processos celulares importantes os quais são mediados pela interação CXCL12/CXCR4, e não se sabe ainda se também por CXCR7. O objetivo geral do presente estudo foi investigar e caracterizar a função de CXCR7 na hematopoese normal e leucemia mieloide aguda. Neste trabalho mostramos que CXCR7 é importante na migração e homing de células CD34+ e células de leucemia mieloide aguda para orgãos hematopoéticos. Na leucemia mieloide aguda, CXCR7 pode prevenir a regulação negativa de CXCR4 induzida por CXCL12. Observou-se também que camundongos Arhgap21+/- apresentam menor expressão gênica de CXCR7 nas células totais da medula óssea e menor expressão proteica deste receptor na membrana celular de linfócitos T CD3+. Linfócitos T CD3+ de camundongos Arhgap21+/- apresentam também menor migração em resposta a CXCL12. A redução de CXCR7 na membrana celular destas células pode ser causada por um problema no recrutamento de ?-arrestina2, proteína importante na endocitose e reciclagem de receptores para a membrana celular, pois também foi observado uma redução neste processo nestes camundongos. Juntos, estes resultados indicam que CXCR7 é importante na migração de células normais hematopoéticas: linfócitos T e CD34+; e células de leucemia mielóide aguda, interferindo na ação, do outro importante receptor para CXCL12, CXCR4. Esta interferência seria por sua função de remover CXCL12, formando um gradiente adequado para o funcionamento de CXCR4, e/ou por sua capacidade de formar heterodímeros com esse receptor modulando e potencializando a resposta celular da interação CXCL12/CXCR4 (AU)

• Processo FAPESP: 12/01030-8 - Investigação Funcional de CXCR7 na Hematopoese Normal e Leucêmica
• Beneficiário: Rita de Cássia Carvalho Melo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado