Híbridos de talidomida e núcleo furoxânico: avaliação das propriedades anti-inflamatórias e indutoras de gama globina in vitro

Autor(es)

Cristiane Maria de Souza

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2018-01-31

Membros da banca

Fernando Ferreira Costa; André Fattori; Mário Angelo Claudino

• Orientador: Fernando Ferreira Costa

Resumo

A anemia falciforme (AF) ocorre devido a uma alteração molecular no gene da globina beta. O evento fundamental na patogenia da anemia falciforme é a polimerização da desoxi-HbS. A polimerização da desoxi-HbS depende de alguns fatores, tais como: concentração de oxigênio, pH, concentração de HbS, temperatura, pressão, força iônica e presença de hemoglobinas normais. As consequências da polimerização são: deformação, enrijecimento e perda da flexibilidade das células vermelhas, o que resulta em anemia hemolítica, eventos vaso-oclusivos e asplenia funcional. Além disso, um estado de inflamação crônica também é observado na anemia falciforme, que está associado com injúria vascular, aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), hemólise, diminuição da biodisponibilidade de NO, aumento da produção de moléculas inflamatórias (TNF-alfa, GM-SCF, IL-1?, IL-3, M-CSF, IL-6, IL-8). Sólidas evidências sugerem que o aumento significativo dos níveis de hemoglobina fetal (HbF) proporciona uma melhora no quadro clínico da doença. Atualmente, a Hidroxiureia (HU) é o medicamento aprovado pelo Food and Drug Admnistration (FDA) e que é melhor estudado para o tratamento da anemia falciforme. O seu mecanismo de ação baseia-se na capacidade desse fármaco em aumentar os níveis de HbF e dessa forma reduzir as complicações clínicas da doença. Contudo, novos fármacos têm sido estudados a fim de melhorar o prognóstico desses pacientes. Neste trabalho, estudamos três novos compostos candidatos a fármacos para o tratamento da Anemia Falciforme. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a capacidade anti-inflamatória e de indução de gama globina, constituinte da HbF, de candidatos a fármacos derivados de Talidomida + núcleo furoxânico. Os compostos SCD2013.1, SCD2013.2 e SCD2013.3 não foram capazes de induzir significativamente a produção de cadeias ?A e ?G; Os compostos SCD2013.1 e SCD2013.3 foram capazes de diminuir a adesão de neutrófilos controle (***p<0,0001, n=10) e de pacientes com Hemoglobinopatia SC (***p<0,0001, n=9) à FN. O composto SCD2013.1 demonstrou atividade anti-inflamatória diminuindo a produção de TNF-? em macrófagos humanos (1µM *p<0.05; 2,5µM **p<0.0033, n=5), enquanto o composto SCD2013.3 não apresentou o mesmo efeito nas concentrações testadas. O composto SCD2013.1 foi capaz de diminuir a adesão de neutrófilos à FN e apresentou atividade anti-inflamatória, sendo dentre os três compostos testados o mais promissor (AU)

• Processo FAPESP: 15/16188-4 - Híbridos de talidomida + núcleo furoxânico: avaliação das propriedades anti-inflamatórias e indutoras de gama globina in vitro
• Beneficiário: Cristiane Maria de Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado