Identificação dos mecanismos de fosforilação do PPAR gama e suas relações com o recrutamento de correpressores

Autor(es)

Tittanegro, Thaís Helena

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Data de defesa: 2018
• Orientador: Ana Carolina Migliorini Figueira

Resumo

O receptor ativador da proliferação de peroxissomos gama (PPAR'gama') é altamente expresso em tecido adiposo e tem como função principal o controle do metabolismo de glicose e de lipídeos. Assim, este receptor está intrinsecamente relacionado ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus tipo 2 e outras doenças associadas à Síndrome Metabólica, sendo o principal alvo de ligantes sintéticos provenientes da classe das Tiazolidinedionas que são usados para o tratamento dessas doenças. A ação desses fármacos ocorre principalmente através da inibição da fosforilação do sítio de serina 273 do PPAR'gama', pela quinase dependente de ciclina 5 (Cdk5), a qual resulta na desregulação da expressão de diversos genes gerando inclusive, a resistência à insulina. Apesar de ser responsável pela alteração da expressão gênica, a fosforilação não altera a ocupância do PPAR'gama' na cromatina, assim, sugere-se que outros mecanismos, como o recrutamento diferencial de correpressores, entre eles, o mediador silenciador para receptores de retinóides e de hormônios tireoidianos (SMRT) e o correpressor de receptores nucleares (NCoR), possam regular as diferenças na expressão gênica de maneira fosfo-dependente, induzindo ações antidiabéticas ou pró-adipogênicas. Contudo, a fim de elucidar a relação entre os mecanismos de repressão, incluindo a preferência por diferentes domínios de interação com o receptor (IDs), e a fosforilação de PPAR'gama' foi verificado que: (i) a fosforilação do receptor pode ser capaz de reduzir sua ativação; (ii) a fosforilação do receptor não altera o recrutamento de correpressores; (iii) o ID2 do SMRT e NCoR se mostra extremamente importante na interação com o PPAR'gama'; (iv) o ID1 pode estar envolvido na relação entre a fosforilação e o recrutamento de correpressores e (v) a presença da Cdk5 é capaz de reduzir a interação com NCoR, indicando um sistema dinâmico de competição pelo sítio de S273, visto que o recrutamento se altera quando o ID1 é modificado. Também foi avaliado o perfil de expressão gênica de alvos de PPAR?, que possuem expressão regulada pela fosforilação de S273 ou que estão envolvidos no processo de adipogênese, na tentativa de melhor entender a existência de outros aspectos que possam resultar em uma expressão diferenciada desses genes. Por exemplo, uma relação de crosstalk com LXR'alfa', parceiro de PPAR'gama' em casos de inflamação e controle metabólico, o qual também sofre modulação através da fosforilação, neste caso, do sítio de S196. Neste contexto, foi observado quatro genes, sendo eles Selenbp1, Gk, Cd36 e Apod, que apresentam expressão diferenciada tanto quando ocorre a inibição da fosforilação de LXR'alfa' quanto a de PPAR'gama', indicando uma relação de crosstalk entre os receptores. Através deste trabalho foi possível gerar conhecimento sobre os mecanismos moleculares de modulação de PPAR'gama', gerando possibilidades de tratamentos mais específicos para as doenças metabólicas (AU)

• Processo FAPESP: 16/13480-9 - Identificação dos mecanismos de fosforilação do PPARy e suas relações com o recrutamento de correpressores
• Beneficiário: Thaís Helena Tittanegro
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado