Avaliação toxicogenética e estudo dos mecanismos de resposta antiproliferativa de metalofármacos de rutênio contendo bioligantes naftoquinônicos em modelos celulares tumorais convencionais e em 3D

Autor(es)

Rone Aparecido De Grandis

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Araraquara. 2020-02-27.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara
• Data de defesa: 2020-01-29
• Orientador: Fernando Rogério Pavan

Resumo

Recentemente, complexos de rutênio têm ocupado lugar de destaque na busca por novas terapias anticâncer em razão de sua potencialidade de ação, seletividade em tecido tumoral e toxicidade inferior aos complexos de platina, atualmente utilizados na clínica. A diversidade de seus ligantes é fundamental para que esses metalofármacos atinjam múltiplos alvos biológicos e assim, superem as limitações das terapias existentes. Uma abordagem para moléculas multialvo é a combinação de ligantes bioativos com propriedades antitumorais comprovadas, como os derivados de naftoquinonas naturais. Baseados nisso, esse estudo propôs a avaliação e caracterização das propriedades toxicogenéticas e antitumorais de oito novos complexos de rutênio contendo os ligantes naturais lapachol e lausona. De maneira geral, a série de complexos fosfínicos apresentou satisfatória atividade antiproliferativa frente a diferentes linhagens celulares tumorais, em especial para células derivadas de carcinoma de próstata. Os valores de IC50 desses complexos foram consideravelmente menores do que os valores encontrados para a cisplatina, no qual foi observada atividade até 28 vezes mais seletiva, em relação a esse fármaco. Além disso, os ensaios de eficiência clonogênica sugerem que a substituição do ligante bipy pela phen aumenta a atividade dos compostos, induzindo a perda da clonogenicidade das células tumorais de próstata DU-145. Os complexos fosfínicos também apresentaram atividade antiproliferativa em modelos celulares em três dimensões (3D). Nesses ensaios, os complexos contendo o ligante lapachol demonstraram atividade citotóxica independente do estado de hipóxia encontrado no interior dos esferoides. Ademais, os resultados indicam que o complexo DP-LP é capaz de permear através do esferoide tumoral e desestabilizar as agregações celulares, resultando na perturbação das interações célula-matriz. De fato, o complexo DP-LP desencadeia apoptose em células DU-145 acompanhado de um acúmulo de células na fase G2/M, o que é consistente com a inibição da atividade da proteína AURORA-B. O mecanismo central relacionado com esses efeitos é de que a presença do lapachol no complexo DP-LP promova a geração de espécies reativas intracelulares que podem causar danos ao DNA. A fragmentação do DNA, evidenciada pelo ensaio do cometa pode ativar sistemas de reparos de DNA que mantém as células no checkpoint G2/M devido a diminuição da expressão do gene AURKB. Além disso, os danos ao DNA configuram o estímulo que desencadeia a ativação de caspases que conduz as células DU-145 à apoptose. Em suma, os resultados encontrados neste estudo contribuem para a seleção e elucidação das propriedades antiproliferativas e citotóxicas de novos compostos, demonstrando que a coordenação do lapachol em complexos fosfínicos de rutênio(II) possibilita a formação de complexos com potencial de impacto na área de saúde tendo como alvo o tratamento do câncer. (AU)

• Processo FAPESP: 16/22429-7 - Avaliação toxicogenética e estudo dos mecanismos de resposta antiproliferativa de metalofármacos de rutênio contendo bioligantes naftoquinônicos em modelos celulares tumorais convencionais e em 3D
• Beneficiário: Rone Aparecido de Grandis
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado