Modulação da ativação dos receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR) e dos receptores x hepáticos (LXR) por LNO2

Autor(es)

Simone Ferderbar

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ)
• Data de defesa: 2008-07-31

Membros da banca

Dulcineia Saes Parra Abdalla; Ana Campa; Francisco Rafael Martins Laurindo; Marcelo Nicolas Muscara; Heraldo Possolo de Souza

• Orientador: Dulcineia Saes Parra Abdalla

Resumo

A atividade dos receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR) e receptor X hepático (LXR) são regulados por ácidos graxos. Entretanto, o papel do LNO2, um produto endógeno da nitração do ácido linoléico por espécies reativas derivadas de óxido nítrico (•NO), na via de sinalização que regula a ativação destes receptores ainda não está elucidada. Assim, considerando a propriedade do LNO2 como doador de •NO, nós investigamos a participação da via de sinalização p21Ras/Raf/ERK na ativação de PPAR e LXR por LNO2. Os resultados obtidos demonstraram que LNO2, na concentração de 0.01µM, foi um potente ativador de PPAR quando comparado ao ligante natural ácido linoléico, o qual apresentou ativação equivalente do PPAR na concentração de 10µM. O LNO2, contudo não teve efeito na ativação de LXR. LNO2 foi um potente ativador de p21Ras quando comparado ao ácido linoléico. A ativação de Ras ocorreu após 5 minutos de incubação com LNO2 em células parentais. Entretanto, em células transfectadas com p21RasC118S, o LNO2 não foi capaz de ativar Ras. A ativação de Ras e PPAR foi dependente da liberação de •NO a partir de LNO2, o que foi evidenciado na presença de C-PTIO, um seqüestrador de •NO. LNO2 ativou ERK, mas não demonstrou efeito relevante na ativação de p38 MAP kinase. A utilização de um inibidor específico de MEK, PD09895, inibiu a ativação de ERK induzida por LNO2, sugerindo que existe uma conexão entre ERK e a ativação de PPAR. Nós concluímos que a ativação do receptor nuclear PPAR por LNO2 é dependente de •NO e da via de sinalização p21Ras/Raf/ERK, a qual é capaz de ativar os subtipos α, &$946; e γ do PPAR, modulando, desse modo, a expressão de genes responsivos a este fator de transcrição. (AU)

• Processo FAPESP: 04/09938-2 - Modulacao da ativacao dos receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (ppar) e dos receptores x hepaticos (lxr). por lipides nitrados/nitrosados.
• Beneficiário: Simone Ferderbar
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado