Papel do sistema nervoso autônomo na modulação da resposta inflamatória sistêmica em ratos não anestesiados

Autor(es)

Fernanda Brognara Penteado Dias

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2021-02-03

Membros da banca

Helio Cesar Salgado; Fernando Silva Carneiro; Eduardo Moacyr Krieger; Fernanda Luciano Rodrigues

• Orientador: Helio Cesar Salgado

Resumo

Ambos os ramos do sistema nervoso autônomo (parassimpático e simpático) têm sido associados à regulação da inflamação. No entanto, há muito a ser investigado. A fim de explorar o papel do sistema nervoso autônomo na modulação da resposta inflamatória sistêmica, o presente estudo avaliou: (i) os efeitos da ativação parassimpática em ratos endotoxêmicos não anestesiados usando a estimulação elétrica do nervo depressor aórtico; (ii) os efeitos da ativação simpática reflexa por meio da oclusão bilateral carotídea (OBC), uma abordagem fisiológica que envolve os mecanismos barorreflexo e quimiorreflexo; (iii) a influência dos barorreceptores e quimiorreceptores periféricos na resposta inflamatória, por meio da denervação cirúrgica seletiva. Ratos Wistar Hannover foram utilizados em todos os protocolos e a inflamação sistêmica foi induzida pela administração de lipopolissacarídeo (LPS). Antes de iniciar os protocolos principais, foi realizado um estudo das doses de LPS. Quatro doses diferentes foram testadas por via intravenosa: 0,06 mg/kg; 20 mg/kg; 30 mg/kg; e 40 mg/kg. Todas as doses examinadas induziram taquicardia ao longo do tempo, mas apenas a dose mais baixa (0,06 mg/kg) reduziu a pressão arterial, como geralmente visto na inflamação sistêmica. Além disso, o LPS diminuiu a sensibilidade barorreflexa e alterou o equilíbrio autonômico, independentemente da dose usada. Portanto, os protocolos seguintes foram conduzidos com 0,06 mg/kg (i.v.) de LPS a fim de mimetizar melhor as respostas hemodinâmicas clássicas observadas durante a inflamação. Em ambos os protocolos, amostras de sangue foram coletadas ao longo de 360 min após a administração de LPS para análise dos níveis de citocinas em diferentes momentos, e todos os experimentos foram realizados com ratos não anestesiados. No protocolo de ativação parassimpática, o barorreflexo foi estimulado com sucesso, mas não foi capaz de atenuar o aumento das citocinas plasmáticas induzidas por LPS em nenhum dos momentos avaliados. Além disso, o desequilíbrio autonômico e a diminuição da sensibilidade barorreflexa induzidos pelo LPS não foram evitados pela ativação barorreflexa. No protocolo com ativação simpática, a OBC induziu ativação reflexa do sistema nervoso simpático, reduziu os níveis de citocinas inflamatórias no plasma, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina (IL)-1β, e aumentou a citocina anti-inflamatória IL-10, 90 min após a administração de LPS. Além disso, a denervação dos barorreceptores ou quimiorreceptores, por si só, diminuiu a liberação de citocinas induzida por LPS, destacando o papel desses receptores periféricos como imunossensores durante um desafio imunológico. Além disso, a desnervação dos barorreceptores aumentou o nível de IL-10 no plasma. No entanto, a OBC também não preveniu alterações no equilíbrio autonômico e na sensibilidade barorreflexa decorrentes da administração de LPS. Em conclusão, esses achados indicam que a ativação parassimpática associada à inibição simpática não tem efeito anti-inflamatório sistêmico em ratos endotoxêmicos não anestesiados. Por outro lado, a ativação reflexa global do sistema simpático é capaz de modular a resposta inflamatória sistêmica. Finalmente, este estudo também sugere uma nova função para os barorreceptores como imunossensores durante um desafio imunológico. (AU)

• Processo FAPESP: 17/05163-6 - Papel do sistema nervoso autônomo parassimpático e simpático na modulação da sepse em ratos não anestesiados
• Beneficiário: Fernanda Brognara Penteado Dias
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto