Modulação da resposta anti-tumoral por agentes infecciosos modificados geneticamente

Autor(es)

Aamir Rana

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2019-11-28

Membros da banca

Joao Gustavo Pessini Amarante Mendes; Jose Alexandre Marzagao Barbuto; Theresa Raquel de Oliveira Ramalho; Eduardo Lani Volpe da Silveira

• Orientador: Joao Gustavo Pessini Amarante Mendes

Resumo

Uma indução eficiente de células T CD8&#43 antígeno-específicas efetoras e de longa duração, através de estratégias de vacinação, é essencial para eliminar células tumorais ou infectadas por patógenos. Bactérias intracelulares infectantes tais como Listeria monocytogenes, têm sido consideradas potentes vetores para expressão de diversas proteínas terapêuticas, uma vez que tem a capacidade de gerar uma forte resposta mediada por células T CD8&#43 antígeno-específica. Embora o papel de moléculas envolvidas nas vias de sinalização de morte celular, tais como, RIPK3 (necroptose) e Caspase-1/11 (piroptose), na resposta imune efetora contra bactérias intracelulares, ser relativamente bem entendida, a contribuição, como efeito adjuvante, dos vetores bacterianos recombinantes no contexto da resposta T CD8&#43 antígeno-específica ainda não foi esclarecido. Dessa forma, foi avaliado o impacto da deficiência individual e combinada de RIPK3 e Caspase-1/11 (Casp-1/11) na modulação da resposta mediada por células T CD8&#43 antígeno-específica, durante a vacinação de camundongos com Listeria monocytogenes expressando ovalbumina (LM-OVA). Foi observado que a deficiência de Casp-1/11, mas não de RIPK3, impacta negativamente na capacidade dos camundongos de eliminar LM-OVA. De maneira importante, ambos RIPK3 e Casp-1/11 são necessários para uma resposta T CD8&#43 antígeno-específica de boa qualidade contra LM-OVA, conforme medido pela proliferação in vivo de células T CD8&#43 antígeno-específica, eliminação de células alvo e produção de citocinas. Ainda, deficiência combinadas de Casp-1/11 e Casp-1/11/RIPK3 restringe a estimulação de células T CD8+ antígeno-específicas de memória. Assim, nossos achados demonstraram que RIPK3 e Casp-1/11 influencia na qualidade das respostas de células T CD8&#43 antígeno-específicas induzidas por vetores recombinantes de L. monocytogenes. Interessantemente, a redução de células T CD8&#43 OVA-específicas encontradas em ambos os camundongos RIPK3-/- e Casp-1/11-/- infectados com LM-OVA resultou na deficiência em eliminar células B16.OVA de melanoma somente em Casp-1/11-/- e Casp1/11-/-/RIPK3-/-. Assim, nossos achados podem ajudar a otimizar uma imunoterapia de LM-OVA ou outra estratégia terapêutica baseada em vetores vivos. (AU)

• Processo FAPESP: 15/12977-4 - Modulação da resposta anti-tumoral por agentes infecciosos modificados geneticamente
• Beneficiário: Aamir Rana
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado