Papel do estresse oxidativo na disfunção erétil em ratos de meia-idade: prevenção por terapia antioxidante

Autor(es)

Fábio Henrique da Silva

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2014-02-26

Membros da banca

Edson Antunes; Sisi Marcondes; Fernando Silva Carneiro; Carlos Renato Tirapelli; Juliana Signori Baracat Zeferino

• Orientador: Edson Antunes

Resumo

A prevalência da disfunção erétil (DE) aumenta progressivamente com o envelhecimento, sendo 29% em homens de meia-idade (40-49 anos). O aumento do estresse oxidativo tem sido apontado como uma das principais causas das complicações vasculares decorrentes do envelhecimento, podendo contribuir para a DE na meia-idade. Uma das principais consequências do aumento do estresse oxidativo é a inativação do óxido nítrico (NO) pelas altas concentrações de ânion superóxido (O2-). O NO pode reagir com o O2-, produzindo peroxinitrito (ONOO-), reduzindo assim a biodisponibilidade de NO e o relaxamento dos corpos cavernosos. Assim, propusemos a hipótese que o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) nos corpos cavernosos dos ratos de meia-idade (CCRM) contribui para a DE nesta faixa etária. Para tanto, utilizamos ratos jovens (3,5 meses) e de meia-idade (10 meses). Na primeira etapa, estudamos o papel do estresse oxidativo sobre os mecanismos relaxantes de CCRM. A pressão intracavernosa (in vivo) foi significativamente menor nos ratos de meia-idade. Os relaxamentos produzidos pela acetilcolina (ACh; 10 nM ¿ 10 mM), nitroprussiato de sódio (SNP; 10 nM ¿ 10 mM), sildenafil (1 nM ¿ 10 µM), BAY 41-2272 (1 nM ¿ 10 µM) e estimulação elétrica (EFS; 8 ¿ 32 Hz) foram significativamente menores nos CCRM, sendo estes prevenidos pela pré-incubação com apocinina (100 µM) ou superóxido dismutase (SOD; 75 U/ml). O tratamento crônico com apocinina (85 mg/rato/dia, por 4 semanas) também preveniu a redução dos relaxamentos induzidos pela ACh, SNP e EFS em CCRM, sem modificar as respostas nos ratos jovens. O relaxamento induzido pelo 8-Br-GMPc (10 nM ¿ 300 µM) permaneceu inalterado nos CCRM. Os níveis de GMPc basais e estimulados pelo SNP ou BAY 41-2272 foram significantemente menores nos CCRM em comparação com o grupo jovem, sendo restaurados pela apocinina ou SOD. A expressão protéica da nNOS, fosfo-eNOS (Ser-1177) e GCs (subunidades ?1 e ?1) foi significativamente menor nos CCRM, mas nenhuma mudança foi observada para a expressão protéica da eNOS total e fosfo-eNOS (Thr-495). A expressão do RNAm da gp91phox foi maior nos CCRM. A expressão do RNAm da SOD-1 foi similar entre o grupo jovem e de meia-idade. Os níveis basais de ERO foram 64% maiores nos CCRM em comparação com o grupo jovem. Na segunda etapa do nosso estudo, estudamos o papel do estresse oxidativo sobre os mecanismos contráteis dos CCRM. As respostas contráteis induzidas pela EFS (4 ¿ 32 Hz) foram significativamente maiores nos CCRM, as quais foram acompanhadas por um aumento de 2 vezes na expressão protéica da tirosina hidroxilase. As respostas contráteis induzidas pela fenilefrina também foram maiores nos CCRM. O tratamento crônico com apocinina (85 mg/rato/dia, por 4 semanas) restaurou o aumento da contração induzida pela fenilefrina e EFS, assim como a expressão protéica para tirosina hidroxilase e GCs (subunidade ?1 e ?1) nos CCRM. Em suma, nossos resultados mostram que a DE em ratos de meia-idade está associada à redução da biodisponibilidade do NO devido o aumento da expressão do RNAm da gp91phox e redução da expressão protéica da nNOS e fosfo-eNOS (Ser-1177). A DE na meia-idade também está ligada a aumento da expressão da tirosina hidroxilase e da resposta contrátil. A redução da expressão da GCs (subunidades ?1 e ?1) também parece participar da DE em ratos de meia-idade. O tratamento crônico com apocinina reverteu os efeitos deletérios das ERO em ratos meia-idade, melhorando assim a função erétil. Portanto, a diminuição do estresse oxidativo no tecido erétil por terapias antioxidantes pode ser uma boa estratégia farmacológica para o tratamento da DE em estágios iniciais de impotência sexual masculina (AU)

• Processo FAPESP: 11/11309-7 - Disfunção erétil em ratos de meia-idade: estudos funcionais, bioquímicos e moleculares
• Beneficiário: Fábio Henrique da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado