Efeito da angiotensina-(1-7) central sobre o arco eferente simpático do reflexo inflamatório em ratos submetidos à endotoxemia

Autor(es)

Patrícia Passaglia

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2019-08-19

Membros da banca

Evelin Capellari Carnio; José Carlos Farias Alves Filho; Helio Cesar Salgado; Maria José Campagnole dos Santos

• Orientador: Evelin Capellari Carnio

Resumo

Recentemente, tem sido investigada a participação do componente simpático eferente do reflexo inflamatório na modulação do sistema imunológico em modelos de inflamação sistêmica. Esta modulação envolve: (a) a transmissão do sinal imune periférico ao sistema nervoso central (SNC) através da ativação das fibras vagais aferentes pelas citocinas pró-inflamatórias; (b) o processamento do sinal imune pelo núcleo do trato ssolitário (NTS) e a ativação de áeras que recebem projeções desse centro integrador, tais como o núcleo rostroventrolateral do bulbo (RVLM) e o núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN); e (c) a ativação do nervo esplâncnico e esplênico, resultando em imunossupressão. A angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)], vem sendo apontada como importante neuropeptídeo anti-inflamatório em diversos modelos de inflamação. Entrentanto, não há descrita na literatura uma possível ação da Ang-(1-7) sobre o eixo simpático eferente para o controle da resposta inflamatória na endotoxemia. Assim, o objetivo desse estudo foi avaliar se a Ang-(1-7) pode modular a resposta inflamatória nos ratos endotoxêmicos, via mecanismo central, e se esse efeito é mediado pelo componente simpático eferente do reflexo inflamatório. Para isto, foram utilizados ratos Wistar (215-220 g) que foram submetidos às cirurgias estereotáxica (para administração intracerebroventricular, icv) e de canulação da veia jugular (para administração endovenosa, ev) e da artéria femoral (para aferição da pressão artérial média, PAM e frequência cardíaca, FC). Também foi realizada a simpatectomia química pela administração ev de 6-OHDA (100 mg/Kg) por 24 h. A endotoxemia foi induzida pela administração ev de lipopolissacarídeo (LPS) (1.5 mg/Kg) de acordo com o protocolo experimental avaliado. Observou-se, nos protocolos in vivo, que a administração icv de Ang-(1-7) (0.3 nmol 2 ?L), via receptor Mas (A779, antagonista seletivo, 3 nmol 2 ?L) não alterou o aumento na concentração plasmática de corticosterona e AVP, mas atenuou a concentração sérica e tecidual (baço e fígado) das citocinas fator de necrose tumoral alfa (TNF-?), interleucina-1? (IL-1?), interleucina-6 (IL-6) e de óxido nítrico (NO) induzida pelo LPS, além de elevar a concentração de interleucina-10 (IL-10), e esta ação anti-inflamatória foi abolida com a simpatectomia química. Um perfil similar de resposta foi observado no protocolo in vitro, onde a dose de LPS (1 ?g/mL), após 24 h, foi capaz de induzir a síntese de TNF-? e a expressão proteica da enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS), enquanto à estimulação com noradrenalina (NE; 0.1 ?M) atenuou esses efeitos nos macrófagos peritoneais. Em um segundo protocolo in vivo, verificamos que a Ang-(1-7) foi capaz de restabelecer a pressão arterial média (PAM), sem afetar a resposta taquicardica induzida pelo LPS. No protocolo ex vivo, os anéis de artéria aorta torácica dos animais endotoxêmicos apresentaram hiporesponsividade à NE, de maneira dependente da produção de NO pelo tecido perivascular (PVAT) e de hiperpolarização, enquanto a administração icv Ang-(1-7) restabeleceu a responsividade vascular. Em outro set de protocolos in vitro, utilizando a cultura de células da musculatura lisa vascular (VSMC), verificou-se que a produção de NO e TNF-? pelo PVAT, em resposta ao LPS (1 h). Já a estimulação conjunta com NE, atenuou o efeito pró-inflamatório do LPS sobre o PVAT e elevou a concentração intracelular de Ca+2 ([iCa+2]) nas VSMC. Em conjunto, os resultados sugerem que a Ang-(1-7), via receptor Mas, module o componente simpático do reflexo inflamatório e exerça seu efeito anti-inflamatório sobre o baço, fígado e PVAT, resultando no restabelecimento da responsividade vascular e hipotensão, que podem ter ser responsáveis pela melhora na sobrevida dos ratos tratados com LPS (AU)

• Processo FAPESP: 14/22477-6 - Participação da angiotensina-(1-7) na regulação da síntese e liberação de vasopressina durante a endotoxemia
• Beneficiário: Patrícia Passaglia
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado