Participação da ativação microglial nas alterações endócrinas, neurológicas e imunes durante a sepse

Autor(es)

Luís Henrique Angenendt da Costa

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2020-04-15

Membros da banca

Maria Jose Alves da Rocha; Evelin Capellari Carnio; Norberto Cysne Coimbra; Felipe Dal Pizzol

• Orientador: Maria Jose Alves da Rocha

Resumo

A sepse, inflamação sistêmica desencadeada por um agente infeccioso, produz um estado inflamatório no sistema nervoso central (SNC) que pode causar alterações autonômicas, cognitivas, comportamentais e endócrinas. A microglia, tipo celular residente do SNC com importante papel na regulação imune e sináptica local, está ativada em diversas regiões cerebrais durante a sepse, sugerindo sua participação na disfunção neuroendócrina observada nessa doença. Este trabalho teve como objetivos: (1) avaliar o papel da ativação microglial sobre os parâmetros neuroimunoendócrinos em animais sépticos e (2) investigar a modulação da ativação do núcleo paraventricular (PVN) durante a sepse. Para o primeiro objetivo, ratos Wistar receberam injeção intracerebroventricular de minociclina (100µg/animal), um inibidor da ativação microglial, logo antes da indução da sepse por ligadura e punção cecal (CLP- 10 furos, agulha 16G). Seis e 24 horas após a cirurgia foram analisados os parâmetros hormonais, as inflamações central e periférica e os marcadores de apoptose e de função sináptica no hipotálamo. Para o segundo objetivo, avaliou-se em camundongos a morfologia microglial e a ativação de projeções para o PVN durante a sepse através da injeção de um neurotraçador retrógrado (CTB) nesse núcleo. Seis ou 24 horas após a sepse induzida também por CLP (2 furos, agulha 21G) foi feita uma análise imuno-histoquímica para identificação da ativação neuronal, além de marcadores de inflamação. Os resultados mostraram que a sepse afeta diferentemente a secreção hormonal, dependendo da fase da doença: pode haver diminuição (ACTH, prolactina), aumento (corticosterona) ou resposta mista (vasopressina, ocitocina). Observamos também aumento da neuroinflamação e nos marcadores de apoptose. A administração de minociclina diminuiu a ativação microglial, a produção de mediadores inflamatórios e expressão de marcadores de morte celular, principalmente na fase tardia. Quanto aos parâmetros endócrinos, após 6 horas de sepse a inibição microglial diminuiu os níveis plasmáticos de ocitocina e aumentou os de corticosterona e vasopressina, enquanto que na fase tardia diminuiu os de ocitocina e aumentou os de ACTH e corticosterona. Os níveis de prolactina não foram afetados pela administração de minociclina. Foram observadas alterações na morfologia de células microgliais no PVN de animais sépticos, além de diminuição da ativação de neurônios produtores de AVP e OT na fase tardia da sepse. Mostramos ainda que diferentes regiões encefálicas que se projetam para o PVN estão ativadas na sepse, potencialmente modulando sua atividade. Fonte de importantes eferências para o PVN durante a sepse, o órgão subfornical (SFO) também passa por processos neuroinflamatórios que pode influenciar sua atividade e controle endócrino. Nós concluímos que a regulação do sistema endócrino é amplamente afetada pela sepse, principalmente através da ação dos mediadores inflamatórios produzidos central e perifericamente. A ativação microglial tem importância nesse processo, afetando distintamente a secreção dos diferentes hormônios. (AU)

• Processo FAPESP: 16/07803-0 - Efeito da inibição da ativação microglial sobre os parâmetros neuroimunoendócrinos durante a sepse
• Beneficiário: Luís Henrique Angenendt da Costa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado