Inibidores da via de sinalização do Sonic hedgehog: avaliação de seus efeitos in vitro em leiomioma e leiomiossarcoma uterinos

Autor(es)

Natalia Garcia

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD)
• Data de defesa: 2019-12-03

Membros da banca

Kátia Cândido Carvalho; José Maria Soares Júnior; Sueli Mieko Oba Shinjo

• Orientador: Kátia Cândido Carvalho

Resumo

O leiomioma (LM) e o leiomiossarcoma (LMS) são tumores de origem mesenquimal. O LM uterino é um tumor benigno comumente encontrado nas mulheres em idade reprodutiva, enquanto os LMS são tumores raros que representam 7% de todos os sarcomas de tecidos moles, e cerca de 40% dos sarcomas do útero. Essas neoplasias apresentam comportamento clínico variável e seu diagnóstico definitivo ocorre somente após cirurgia. Estudos demonstram que a ativação aberrante da via de sinalização do Sonic hedgehog (SHH) se relaciona ao desenvolvimento de vários tipos de cânceres, uma vez que desempenha papel importante na proliferação e diferenciação celular. Em trabalho anterior do grupo, as proteínas SMO e GLI1 mostraram-se hiperexpressas em LMS, seguido pelos LMs e ausentes no miométrio (MM) adjacente. Com base nesses achados, nosso objetivo aqui foi avaliar, in vitro, a ação de inibidores de SMO e GLI1, e consequentemente da via do SHH, em LM e LMS. Para tanto, linhagens celulares de MM, LM e LMS foram avaliadas quanto à expressão basal de componentes dessa via e de seus principais alvos. Os efeitos dos tratamentos com inibidores de SMO (GDC0449 e LDE225) e GLI (Gant58 e Gant61) na expressão dos genes e proteínas de interesse foram avaliados por q-PCR e Western Blot, respectivamente. Enquanto que seus efeitos no comportamento celular foram avaliados por ensaios de proliferação, migração, invasão e apoptose. Nossos resultados mostraram que, dentre os inibidores testados, LDE225 e Gant61 foram os mais promissores. Ambos apresentaram efeito inibitório na proliferação das células de LMS, induziram perda na expressão de SMO, GLI1, GLI2 e GLI3, e inibiram os mecanismos de migração e invasão, além de aumentar o índice apoptótico. Esses efeitos, em conjunto, sugerem o potencial uso desses fármacos para terapia alvo específica nos LMS, via bloqueio da via do SHH (AU)

• Processo FAPESP: 15/23482-6 - Estudo in vitro de inibidores da via de sinalização do Sonic Hedgehog em leiomioma e leiomiossarcoma uterinos
• Beneficiário: Natália Garcia
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado