Sistemas mucoadesivos de gelana/amido retrogradado destinados à liberação colônica do bevacizumabe para o tratamento do câncer colorretal

Autor(es)

Valéria Maria de Oliveira Cardoso

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Araraquara. 2019-03-30.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara
• Data de defesa: 2019-02-22
• Orientador: Maria Palmira Daflon Gremião

Resumo

A administração oral de fármacos de origem proteica, como o bevacizumabe (BVZ) impõe grandes desafios, considerando sua instabilidade físico-química frente às condições variáveis de pH e conteúdo enzimático nos segmentos superiores do trato gastrointestinal (TGI). No presente trabalho, nanocarreadores orais baseados em goma gelana (GG) e amido retrogradado (AR) foram delineados como potencial estratégia tecnológica para a efetiva proteção do BVZ, bem como para a modulação de suas propriedades físico-químicas, de liberação e dos padrões de interação com a interface biológica, a fim de se alcançar a liberação cólon-específica fármaco de origem proteica. A retrogradação do amido foi explorada a fim de adequar suas propriedades, como solubilidade, intumescimento, propriedades reológicas, mucoadesividade, resistência enzimática, de acordo com o objetivo pretendido. Os sistemas nanoestruturados foram obtidos pela complexação polieletrolítica dos polímeros com o BVZ, e o efeito da reticulação iônica foi também avaliado. Os efeitos das concentrações da mistura polimérica (GG/AR), de BVZ e de cloreto de alumínio (AlCl3) no diâmetro médio, no índice de polidispersidade (PdI) e no potencial zeta (PZ) das nanopartículas foram avaliados empregando um planejamento fatorial (PF) completo 33. Nanopartículas com diâmetro médio entre 191,7 e 629, 87 nm, reduzido PdI (inferior 0,51) e PZ superior à -20 mV foram obtidas. O processo de reticulação levou ao aumento do diâmetro das partículas, as quais apresentaram forma esférica. A eficiência de incorporação do BVZ foi elevada (56,16 % e 100 %) e os espectros de absorção na região do IV evidenciaram que as interações entre os polímeros e o BVZ devem ser predominantemente supramoleculares. A manutenção das estruturas secundária e terciária da proteína após a incorporação nos nanocarreadores foi evidenciada pelas análises de espectroscopia de absorção na região do infravermelho (IV) e pela espectroscopia de fluorescência intrínseca. A estabilidade térmica do BVZ incorporado nas nanopartículas reticuladas ou não foi demonstrada pela microcalorimetria exploratória diferencial. A expressiva modificação do comportamento reológico da mucina na presença das nanopartículas reticuladas ou não reticuladas, evidenciou as propriedades mucoadesivas dos sistemas, sendo que a reticulação iônica desfavoreceu a mucoadesão em meio ácido. A capacidade mucoadesiva associada às reduzidas taxas de liberação do BVZ (< 38 % em pH 1,2 e < 31 % em pH 6,8) devem favorecer o acúmulo do fármaco no sítio de ação. A integridade estrutural do BVZ após incubação das nanopartículas nos meios de dissolução (HCl 0,1 N pH 1,2 e tampão fosfato 0,1 M pH 6.8) foi evidenciada pela análise de dicroísmo circular. A baixa permeabilidade (Papp 0,5 x 10-6 cm.s- 1) e a redução da citotoxicidade do BVZ incorporado às nanopartículas reticuladas ou não reticuladas foram demonstradas em modelo de monocamadas de células Caco-2. A nanocompartimentalização do BVZ em nanopartículas reticuladas ou não promoveu a expressiva redução da angiogênese em modelo de membrana corioalantóica do embrião da galinha (CAM), demonstrando a potencialização da atividade anti-angiogênica do BVZ incorporado nas nanopartículas. (AU)

• Processo FAPESP: 15/21412-0 - Sistemas mucoadesivos de gelana/amido retrogradado destinados à liberação colônica do bevacizumabe para o tratamento do câncer colorretal.
• Beneficiário: Valéria Maria de Oliveira Cardoso
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado