Avaliação do potencial de carreadores lipídicos nanoestruturados funcionalizados com bevacizumabe para veiculação de docetaxel no tratamento de glioblastoma multiforme

Autor(es)

Leonardo Delello Di Filippo

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Araraquara. 0000-00-00.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara
• Data de defesa: 2021-03-04
• Orientador: Marlus Chorilli

Resumo

O glioblastoma (GBM) é a neoplasia maligna primária mais comum do Sistema Nervoso Central, responsável por cerca de 4% dos óbitos associados a neoplasias, caracterizando-se como um dos cânceres mais fatais. A quimioterapia é extensamente utilizada no tratamento e, dentre os fármacos disponíveis, o docetaxel (DTX) é um quimioterápico que vem demonstrando eficiência no tratamento do GBM, inibindo a proliferação celular a partir do bloqueio mitótico, impedindo a despolimerização dos microtúbulos, tornando-os instáveis e não funcionais, de modo que a célula não é capaz de se dividir e morre por apoptose. No entanto, a apresentação comercial deste fármaco, o Taxotere®, apresenta efeitos colaterais associados à biodistribuição sistêmica, bem como biodisponibilidade cerebral limitada, o que dificulta seu uso clínico. A fim de vencer a barreira hematoencefálica (BHE) e disponibilizar o fármaco de maneira mais eficiente, uma abordagem bastante atrativa é a encapsulação em carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) funcionalizados com ligantes específicos de receptores VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular) superexpressos em células tumorais de GBM, como o bevacizumabe. Os CLN podem ser uteis no tratamento quimioterápico, pois melhoram a biodisponibilidade dos fármacos, podendo entregá-los de modo seletivo às células cancerígenas, diminuindo a toxicidade sistêmica e aumentando a eficácia do tratamento. O presente trabalho objetivou avaliar o potencial de carreadores lipídicos nanostruturados funcionalizados com bevacizumabe para veiculação de docetaxel no tratamento do glioblastoma multiforme. Os CLNs foram obtidos com sucesso por meio da técnica de fusão-emulsificação seguida de ultrassonicação, apresentando tamanhos na faixa de 110 a 149 nm, confirmados por técnicas de DLS e NTA, além de potencial zeta variando de -17.4 a -24.8 mV, bem como índice de polidispersividade variando de 0,148 a 0,388. Os CLN apresentaram morfologia esférica conforme demonstrado por análises de MET. A eficiência de encapsulação (EE%) para os CLN convencionais ou funcionalizados foi de 93,22% e 90,30% respectivamente. Os CLN foram funcionalizados por reação de tiolação do bevacizumabe e a eficiência de funcionalização (EF%) encontrada foi superior a 62%. A integridade do bevacizumabe nos CLN após o processo de funcionalização foi confirmada por ensaios de SDS-PAGE e espectroscopia de fluorescência. Análises de DSC confirmaram a estabilidade térmica do sistema convencional e funcionalizado. Os CLN funcionalizados apresentaram perfil de liberação gradual e sustentada. Ensaios celulares para avaliação da atividade antitumoral in vitro dos CLN funcionalizados ou não demonstraram que a formulação funcionalizada potencializou seletivamente a atividade citotóxica do DTX em células que superexpressam VEGF, como U87MG e A172, mas não em células saudáveis (PMBCs, níveis basais de VEGF), sendo capaz de provocar redução da viabilidade celular devido à morte por apoptose. Estes resultados indicam que a encapsulação do DTX em CLN funcionalizados com BVZ foi capaz de preservar sua atividade citotóxica e potencializar sua citotoxicidade em células que superexpressam VEGF, representando um importante avanço na obtenção de medicamentos mais eficientes e menos tóxicos, com auxílio da nanotecnologia. (AU)

• Processo FAPESP: 18/18488-3 - Avaliação do potencial de carreadores lipídicos nanostruturados funcionalizados com bevacizumab para veiculação de docetaxel no tratamento de glioblastoma
• Beneficiário: Leonardo Delello Di Filippo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado