Vacinas para o controle da dengue: potencial vacinal da combinação das proteínas não estruturais na geração de resposta celular protetora em modelo experimental.

Autor(es)

Rúbens Prince dos Santos Alves

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2020-10-08

Membros da banca

Luis Carlos de Souza Ferreira; Edison Luiz Durigon; Wagner Quintilio; Paula Ordonhez Rigato

• Orientador: Luis Carlos de Souza Ferreira

Resumo

A dengue é uma doença causada por um dos quatro sorotipos do vírus dengue (DENV 1-4), principal arbovírus que atualmente afeta a saúde dos seres humanos. Embora a doença seja conhecida há mais de 70 anos, não existem medicamentos eficazes para o tratamento ou uma formulação mundialmente aceita e capaz de conferir proteção completa contra a infecção. Estudos experimentais e resultados gerados após a liberação da vacina anti-DENV demonstraram que a indução de anticorpos neutralizantes de alto título não representa um correlato de proteção exclusivo e, de fato, respostas imunológicas baseadas em células T desempenham um papel relevante no estabelecimento de imunidade protetora. Nesse contexto, o presente estudo buscou primeiramente demonstrar o papel central das respostas de linfócitos T contra a encefalite induzida por uma cepa de o DENV2 (JHA1) em camundongos imunocompetentes. As respostas protetoras estavam associadas à geração de linfócitos T que reconheciam epítopos das proteínas não estruturais do DENV. Na etapa seguinte, versões recombinantes das proteínas não estruturais 1, 3 e 5 administradas em regime vacinal levaram à produção de altos níveis de IFN&#947 que se correlacionou com proteção completa frente ao desafio com a cepa JHA1. A infecção de camundongos C57BL/6 com a cepa JHA1 pela via intravenosa induziu letalidade parcial nesses animais. Baseado neste modelo, constatou-se que os linfócitos T CD8+ funcionais estão associados à proteção no modelo de infeção homotípica primária e secundária pelo DENV. Constatou-se também que os linfócitos T CD4+ gerados durante a infecção pelo DENV3 desempenham papel protetor contra DENV2. Por fim, descrevemos e validamos novos epítopos derivados de proteínas do vírus zika (ZIKV) que reagem de forma cruzada com o DENV2, restritos ao HLA-DBR1*0101, e capazes de induzir imunidade protetora contra o ZIKV quando administrados numa formulação vacinal. Assim, o presente estudo descreveu novos modelos experimentais relevantes para o estudo de DENV e ZIKV, bem como a validação dos mesmos para o desenvolvimento de novas vacinas. (AU)

• Processo FAPESP: 15/02352-7 - Vacinas para o controle da dengue: potencial vacinal da combinação das proteínas não estruturais na geração de resposta celular protetora em modelo experimental
• Beneficiário: Rúbens Prince dos Santos Alves
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado