Identificação de genes de predisposição à síndrome dos carcinomas de mama e tireoide por sequenciamento total do exoma

Autor(es)

Maísa Pinheiro

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Botucatu. 2016-04-13.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Instituto de Biociências. Botucatu
• Data de defesa: 2016-02-12
• Orientador: Silvia Regina Rogatto

Resumo

A identificação de fatores de predisposição e a caracterização de fatores genéticos de risco para o desenvolvimento do câncer são essenciais para o diagnóstico, prognóstico e aconselhamento genético dos pacientes afetados e seus familiares. Há uma alta incidência de pacientes que possuem carcinomas de mama (CM) e/ou carcinoma de tireoide (CT) e com história familial destes tumores, sugerindo o envolvimento de gene(s) associado(s) com a predisposição hereditária ao câncer. O objetivo deste trabalho foi investigar a presença de genes de predisposição ao desenvolvimento de CM e CT por meio do sequenciamento total do exoma, em pacientes que sejam afetados por pelo menos um destes tumores e possuam história familial de câncer. Foram incluídas seis pacientes que apresentavam CM, 12 com CT e seis com ambos os tumores, todos com história destes tumores em suas famílias. O DNA de sangue periférico foi sequenciado pela plataforma HiSeq 1000 (Illumina). Após análise de bioinformática foram identificadas alterações em genes de alta e baixa penetrância comuns e raras. As alterações raras destes genes foram consideradas como patogênicas quando presentes em pelo menos três bancos de dados e em até dois indivíduos. A paciente 14 teve diagnóstico de síndrome de Cowden confirmado pela presença da mutação p.R233X no gene PTEN. Também foram investigadas outras alterações em novos genes o que resultou em 911 SNVs (single nucleotide variations), sendo 287 não- sinônimas e 50 alterações raras consideradas patogênicas em pelo menos três bancos de dados. Entre as 50 alterações patogênicas, 13 mostraram interação proteica com produtos codificados por genes de alta ou baixa penetrância previamente descritos em síndromes hereditárias clássicas. Também foram identificadas alterações em genes recentemente descritos como associados à CT e ou CM hereditários (HABP2, PARP4 e SRRM2). Foi verificado que as vias de produção de hormônios tireoidianos e de sinalização RAP1 podem ter suas funções comprometidas por alterações deletérias que foram detectadas em 10 e 14 pacientes deste estudo, respectivamente. Especificamente a via de síntese de hormônio tireoidiano revelou estar potencialmente desregulada nas Famílias I e II por meio das alterações em PLCB3 e PAX8, respectivamente. As alterações consideradas mais promissoras incluem a rs35169799 (PLCB3), as classificadas como de manutenção do genoma (rs61997220: ZC3H12D, rs61902276: DDIAS, rs61754785: MUS81 e rs62619782: RNASEH2A) e as potencialmente desreguladas em vias importantes (rs3188996: PAX8). As variantes rs61754785 (MUS81) e rs7080536 (HABP2) foram confirmadas e validadas nos pacientes índice e em seus familiares; a última dando suporte adicional a dados da literatura como não envolvida em casos com CT não papilífero hereditário e CM. Este estudo revelou genes candidatos com potencial para contribuir para o diagnóstico molecular e aconselhamento genético destes pacientes e suas famílias. (AU)

• Processo FAPESP: 14/03983-8 - Identificação de genes de predisposição à síndrome do carcinoma de mama e tireoide por sequenciamento total do exoma
• Beneficiário: Maísa Pinheiro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto