Caracterização das células estromais mesenquimais derivadas de medula óssea de pacientes com síndromes mielodisplásicas e leucemia mieloide aguda e o estudo da biologia da interleucina-32 no microambiente medular

Autor(es)

Matheus Rodrigues Lopes

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2016-03-06

Membros da banca

Patricia Maria Bergamo Favaro; Katia Borgia Barbosa Pagnano; Marina Pereira Colella; Fernando Luiz Affonso Fonseca; Wagner Luiz Batista

• Orientador: Patricia Maria Bergamo Favaro; Sara Teresinha Olalla Saad

Resumo

Evidências sugerem uma interação entre o microambiente da medula óssea e células hematopoiéticas malignas, o que pode resultar na proteção das células leucêmicas à quimioterapia, entre outros efeitos, tanto nas síndromes mielodisplásicas (SMD) quanto nas leucemias mieloides agudas (LMA). Portanto, compreender como o microambiente da medula óssea contribui para a patogênese destas doenças é importante para o desenvolvimento de novas terapia. Neste trabalho, nós caracterizamos a função e o perfil de citocinas e moléculas inflamatórias em células estromais mesenquimais (MSC) de medula óssea de pacientes com SMD, LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia (LMA-ARM), um subtipo clínico bem reconhecido de LMA secundária, e LMA de novo. Além disso, estudamos a função biológica de IL-32 na linhagem celular estromal HS5 e caracterizamos sua expressão em células CD3+ de sangue periférico de pacientes com SMD. Observamos que as MSC de pacientes com SMD apresentam crescimento, função imunossupressora e expressão de moléculas inflamatórias semelhante às MSC do grupo controle. Por outro lado observamos que as MSC de pacientes com LMA foram capazes de suprimir significativamente a proliferação de células T apenas nas maiores concentrações de MSC/T. Quando comparado com o grupo controle, as MSC derivadas de LMA-ARM apresentaram um aumento na expressão de IL6, ao passo que as MSC de LMA de novo apresentaram uma menor taxa de crescimento e um aumento significativo nos níveis de expressão de VEGFA, CXCL12, RPGE2, IDO, IL1?, IL6 e IL32, seguido de uma diminuição de IL10. Nossos dados sugerem que as MSC derivadas de SMD não são o fator principal responsável pela resposta imune alterada, observada em alguns grupos de pacientes com SMD. Além disso, que as MSC derivadas de pacientes com LMA-ARM apresentem uma menor função na manutenção do nicho leucêmico, enquanto as MSC derivadas de pacientes com LMA de novo, pelo menos no inicio da doença antes de qualquer tratamento, promovam um nicho permissivo para leucêmogenese, em detrimento da hematopoieses normal. Também demonstramos que a inibição da citocina IL-32 em células HS5 aumenta a proliferação das células estromais, resulta num menor potencial quimiotático sobre células T CD4+, aumenta a quimioproteção sobre células de linhagem leucêmica U937 em resposta à apoptose induzida pelo AraC, diminui a secreção de diversas citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento, além de diminuir a ativação das vias moleculares MAPK e NF-kB. Nossos resultados sugerem que a IL-32 participa na regulação da rede de citocinas na medula óssea, ao menos em parte, através da sinalização MAPK e NF-?B. Assim, nossos resultados sugerem que as diferenças entre LMA-ARM e LMA de novo se estendam ao nicho de células-tronco leucêmicas e que a citocina multifuncional IL-32 participa da regulação do microambiente hematopoiético (AU)

• Processo FAPESP: 12/13068-0 - O papel da IL32 na capacidade imunomodulatória das células-tronco mesenquimais e na interação estroma-célula hematopoética nas síndromes mielodisplásicas
• Beneficiário: Matheus Rodrigues Lopes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado